2. Вещества, возбуждающие центральную нервную систему
По сравнению с веществами, в той или иной степени угнетающими ЦНС, группа веществ, возбуждающих ее, в отношении влияния на мочеотделение изучена меньше.
2.1 Аналептики и психостимуляторы
Поскольку наиболее характерным для снотворных и других веществ с депримирующим влиянием является, как мы видели, угнетение диуреза, развившегося после водной нагрузки, можно было ожидать, что стимуляторы ЦНС окажут противоположное действие. Однако коразол и стрихнин в опытах на крысах и собаках либо не изменяли, либо снижали диурез (Белоусов А. А., 1948; Дудченко М. А., 1961). Кофеин угнетал диурез прямо пропорционально степени возбуждающего действия, и только дозы, не оказывающие заметного влияния на ЦНС, оказывали диуретическое действие (Сторожев И. А., 1950). Согласно исследованиям Ю. В. Хлынина (1955, 1965), кофеин в дозе 5 мг/кг, введенный подкожно, увеличивает диурез у собак за первый час после водной нагрузки и снижает за второй час; суммарный диурез за 3 ч существенно не изменялся. Если же наблюдалось выраженное возбуждающее влияние, то снижение диуреза происходило и в течение первого часа. Интересно, что этимизол, отличающийся от кофеина успокаивающим влиянием на кору головного мозга, при выраженном возбуждающем действии на подкорковые образования тормозит диурез у крыс после водной нагрузки и усиливает натрийурез (Сапронов Н. С., 1966). Подпороговые дозы препарата при введении в сонную артерию способны длительно тормозить диурез у собак после водной нагрузки, указывая на центральный механизм действия этимизола.
Фенамин, у которого центральное действие сочетается с периферическим адреномиметическим, может усиливать диурез у собак (Полушкина С. С., 1956; Абельсон Ю. О. и др., 1959). Пиридрол согласно наблюдениям, проведенным в нашей лаборатории Н. Б. Сидоренковой (1967), не изменяет суточный диурез у крыс, но заметно снижает потребление воды, из-за чего относительный диурез возрастает.
Стимуляторы ЦНС растительного происхождения при достаточной дозировке могут тормозить развившийся диурез после водной нагрузки. Г. С. Новоселова (1958) наблюдала этот эффект при введении собакам настоя левзеи сафлоровидной. В лаборатории, руководимой И. И. Брехманом, установлено антидиуретическое действие женьшеня, введенного мышам во время диуреза после водной нагрузки (Абрамова Ж. И., 1958), что позволило предложить метод биологической стандартизации женьшеня (Брехман И. И., Гриневич М. А., 1959).
Изложенные данные указывают на важное значение дозировки веществ, стимулирующих ЦНС, для их влияния на мочеотделение. По всей вероятности, выраженное возбуждающее действие, возникающее при однократном введении большой дозы вещества, не создает оптимальных условий для развития рефлекторных реакций лежащих в основе диуреза, развивающегося после водной нагрузки. В связи с этим напомним о снижении питьевой возбудимости под влиянием фармакологических веществ, как угнетающих, так и возбуждающих ЦНС (Журавлев И. Н., 1952). В отношении кофеина следует учитывать прямые диуретические свойства ксантинов, не связанные с центральным действием и проявляющиеся более ярко, если последнее выражено в меньшей степени (диметилксантины).
Мы попытались найти возможные условия для проявления способности аналептиков стимулировать мочеотделение путем сравнения их влияния при однократном и длительном введении на спонтанный диурез после водной нагрузки (Берхин Е. Б., 1960). В свете приведенных данных не было неожиданным, что однократное введение собакам стрихнина (0,05—0,1 мг/кг), коразола (3—6 мг/кг) и фенамина (0,5 мг/кг) не оказывало существенного влияния на диурез после водной нагрузки или несколько снижало его. В связи с этим было исследовано влияние длительного введения стрихнина (2 раза в сутки в течение 7—10 дней) и фенамина, которое, как нам казалось, более «деликатно» повышает возбудимость нервных центров и создает более благоприятный фон для рефлекторной реакции на водную нагрузку. При этом у части животных, получавших фенамин, и у 4 из 5 собак, получавших стрихнин, наблюдалось усиление диуреза, особенно в течение первого часа после водной нагрузки.
Несмотря на вариабельность диуреза и сравнительно небольшое число животных, разница между контрольными показателями и показателями диуреза после введения стрихнина оказалась статистически достоверной (р<0,05).
Стимулирующее влияние аналептиков на диурез после водной нагрузки проявилось более четко при их комбинации с веществами, угнетающими центральную нервную систему. Еще В. В. Савич (1935) отметил способность коразола до некоторой степени нормализовать диурез, угнетенный введением барбитал-натрия. Мы получили тот же результат, а затем исследовали влияние коразола на антидиуретическое влияние сальсолина. В действии этого алкалоида, о котором подробнее будет сказано в гл. V, видимо, имеется центральный компонент, вследствие чего он угнетает диурез после водной нагрузки. При введении же его вместе с коразолом торможение диуреза менее заметно. Если примененная доза коразода оказывалась недостаточно эффективной, то ее увеличение приводило к более заметной нормализации диуреза.
До сих пор речь шла о диурезе, развивающемся после водной нагрузки; что касается обычного мочеотделения, то стрихнин, фенамин и коразол не вызывали существенных изменений у собак в первые 2—4 часа после введения. Суточный диурез у крыс под влиянием однократного введения фенамина не изменялся, а при увеличении дозы снижался. Только введение коразола (25 мг/кг в сутки) в течение нескольких дней вызывало небольшое увеличение суточного диуреза. Однако недостатком этих опытов явилась недооценка возможного влияния аналептиков на потребление воды животными. В связи с этим в последующем мы совместно с Н. Б. Сидоренковой сопоставили влияние ряда нейротропных веществ на питьевую возбудимость и суточный диурез у крыс (Берхин Е. Б., Сидоренкова Н. Б., 1967). Оказалось, что однократное введение фенамина резко снижает питьевую возбудимость и в меньшей степени суточный диурез, в результате чего относительный диурез с нарастанием дозы увеличивается. Это в свою очередь указывает на возросшую роль почек в выделении потребленной жидкости. При введении фенамина в течение нескольких дней питьевая возбудимость не изменялась, а суточный диурез при использовании доз от 2,5 до 10 мг/кг имел тенденцию к увеличению, причем у некоторых животных это увеличение было весьма существенным (от 60 до 110%). Коразол при однократной инъекции снижал питьевую возбудимость и диурез, а при длительном введении не изменял потребления воды и существенно усиливал суточный диурез. Стрихнин менее других аналептиков влияет на спонтанный диурез, хотя в части опытов имелась четкая тенденция к его повышению. В заключение отметим, что у собак фенамин вызывает выраженное усиление диуретической реакции на мнимое питье, хотя объем мнимо выпитой жидкости, наоборот, резко снижается.
Можно сказать, что вещества, возбуждающие ЦНС, при однократном введении не изменяют или угнетают диурез, развившийся после водной нагрузки. Усиление его наблюдается только при длительном введении малых доз или на фоне действия депримирующих веществ. Что касается спонтанного диуреза, то он либо не изменяется, либо слегка усиливается, за исключением тех случаев, когда значительно снижается потребление воды.
2.2 Антидепрессанты
Имеются данные о нарушениях водно-солевого обмена при депрессивных состояниях (Воронцов В. В., 1973). В связи с этим мы заинтересовались влиянием антидепрессантов на функцию почек. Однако данные литературы и исследования» проведенные в нашей лаборатории, указывают на то, что эта группа веществ не обладает характерным действием на мочеотделение и наблюдаемые эффекты больше зависят от химического строения препарата.
Основной представитель трициклических антидепрессантов имизин (мелипрамин) в дозе 4 мг/кг не изменяет диурез у крыс после водной нагрузки (Воронцов В. В., 1975), хотя, согласно некоторым данным, усиливает его будучи применен в дозе 10 мг/кг. Что касается суточного диуреза у крыс, то он, в первый день после инъекции снижается на 20—25%, что, судя по экскреции креатинина, вероятно, связано с уменьшением фильтрации. В части опытов уменьшилось также выделение «атрия и калия (соответственно на 20 и 14%). Если введение имизина продолжалось в течение 8 дней, диурез изменялся менее заметно. Мочеотделение и выделение электролитов у собак в ближайшие 4 часа после введения имизина (4 мг/кг) не изменялись.
Амитриптилин по химическому строению близок к имизину, но отличается от него наличием выраженного седативного действия. Последнее, вероятно, отражается на его влиянии на диурез. В течение первого часа после водной нагрузки диурез в опытах с подкожным введением амитриптилина в дозе 5 мг/кг тормозился, но суммарно за 3 ч не изменялся (Воронцов В. В., 1973). Суточный диурез при, однократном введении препарата также существенно не изменялся, но при длительном введении, начиная со 2—4-го дня и до конца «курса», значительно усиливались мочеотделение и натрийурез. Выделение креатинина при этом изменялось незначительно.
Отечественный антидепрессант фторацизин отличается еще более выраженным седативным действием по сравнению с амитриптилином и практически лишен стимулирующих свойств. При однократном введении в дозе 5,5 мг/кг он угнетал диурез у крыс и собак и заметно уменьшал суточное мочеотделение у крыс, выделение натрия и в меньшей степени калия, а также экскрецию креатинина. При длительном (в течение 8 дней) введений крысам той породы описанные изменения наблюдались только в первые сутки после инъекции, после чего все показатели нормализовались, а диурез даже имел тенденцию к увеличению (Воронцов В. В., 1975).
Новый антидепрессант азафен, в котором сочетаются легкий стимулирующий и седативный эффекты, оказался мало активным в отношении влияния на функцию почек. Суточный диурез и диурез после водной нагрузки у крыс при его однократном введении в дозе 5 мг/кг не изменялся, а при введении в течение 10 дней намечалась слабая тенденция к повышению (Воронцов В. В., 1975).
Литература
1. Фармакология почек и ее физиологические основы Е.Б. Берхин. – М.: Медицина,1979.
2. Физиология почек А. Вандер Санкт-Петербург, 2000.