Установлено, что при острой ишемии почки собаки в ней образуется повышенное количество простагландинов, причем они не полностью идентичны тем, которые синтезируются интактной почкой. Простагландины образуются в почках и в ответ на введение в почечную артерию норадреналина, а также на электрическое раздражение почечных нервов.
Простагландины играют, вероятно, определенную роль в патогенезе почечной гипертонии. Согласно наблюдениям А. А. Некрасовой и др. (1968), при доброкачественной экспериментальной гипертонии у кроликов, вызванной ишемией одной почки при интактной второй, по мере нормализации кровяного давления происходило повышение синтеза простагландинов. Если же вторая почка была удалена, то возникала более стабильная гипертония с выраженным снижением содержания простагландинов в почке, что и явилось, вероятно, одним из патогенетических факторов развития гипертонии. Болгарская исследовательница Л. Л. Сомова (1971) в опытах на крысах е экспериментальной почечной гипертонией и удаленной интактной почкой наблюдала увеличение содержания простагландинов в почке в течение длительного времени, но затем оно снижалось при сохраняющемся высоком уровне кровяного давления. По-видимому, условия для стабилизации гипертензии создаются истощением возможностей синтеза простагландинов. Это соответствует неоднократно высказывавшемуся предположению, что с дефицитом простагландинов связан патогенез гипертонии.
Неясным остается вопрос о взаимоотношении простагландинов и ренина. В почках кроликов найдена обратная зависимость между содержанием ренина и простагландинов: увеличение уровня последних сопровождалось снижением активности ренина (Некрасова А. А. и др., 1970). В то же время имеются указания о повышении содержания ренина в плазме у собак после введения в аорту выше отхождения почечных артерий ПГЕ1. Авторы считают это следствием потери натрия, вызванной введением простагландина. X. М. Марков и В. Г. Пинелис (1973) также наблюдали повышенное образование ренина в почках после введения собакам в почечную артерию ПГА1 (2,5 мкг/мин в течение 30 минут). Имеется указание также об увеличении активности ренина в крови почечной вены после введения ПГЕ2 и ПГD2. При вливании в почечную артерию ангиотензина II в дозе от 0,5 до 10 нг/кг в 1 минуту происходило пропорциональное дозам снижение почечного кровотока данной почки и повышение синтеза простагландинов в обеих почках. Это был в основном ПГЕ2 который обнаруживали и в крови, оттекающей от почек больного с нефрогенной гипертонией. Ангиотензин стимулировал образование простагландинов также в изолированной почке кролика. Этот эффект снимался антиметаболитом ангиотензина. У людей повышенное потребление натрия приводило к снижению содержания ренина и ПГА в плазме, а при ограничении соли уровень обоих метаболитов повышался. Содержание простагландинов Е и F не изменялось. Однако введение в почечную артерию собаки гипертонических растворов хлорида натрия повышало содержание ПГЕ в оттекающей из почки крови. Эффект был специфичен для натрия, так как введение вместо него маннитола или декстрозы не изменяло выделение ПГЕ. Если за 15 минут до введения хлорида натрия собака получала 50 мг индометацина, существенных изменений концентрации ПГЕ в почечной вене не отмечалось. Следовательно, натрий стимулирует образование ПГЕ. Установлена способность простагландинов и особенно ПГЕ2 при введении в почечную артерию снимать на соответствующей почке сосудосуживающий и антидиуретический эффект ангиотензина, введенного внутривенно.
Таким образом, можно считать, что при почечной ишемии активация ренин-ангиотензиновой системы стимулирует биосинтез простагландинов в почках, особенно ПГЕ2. Последний смягчает эффекты ангиотензина и по существу является модулятором его внутрипочечного действия, так как усиливает почечный кровоток и увеличивает экскрецию натрия, о чем будет подробнее сказано далее. Что касается механизма сосудорасширяющего действия, то он, по-видимому, связан с непосредственным влиянием на гладкую мускулатуру сосудов и зависит от изменения транспорта натрия через мембрану клетки, что в свою очередь отражается на активном переносе кальция из миофибрилл в саркоплазматический ретикулум.
Перейдем к влиянию простагландинов на мочеотделительную функцию почек. При введении ПГЕ1 ПГЕ2, ПГА внутривенно или непосредственно в почечный кровоток, в том числе в дозах, недостаточных для гипотензивного действия, многие авторы наблюдали повышение диуреза и натрийуреза, а также клиренса "осмотически свободной" воды при неизменной фильтрации. Не только введение простагландинов извне, но и стимуляция образования эндогенных простагландинов путем введения в почечную артерию их предшественника — арахидоновой кислоты — повышала экскрецию электролитов. Почечный кровоток при этом изменялся в меньшей степени. Ренальные эффекты арахидоновой кислоты предотвращались введением ингибитора синтеза простагландинов (эйкозатетраэнойная кислота), не влияющего на действие ПГЕ2. Механизм этих ферментов может зависеть от влияния простагландинов на почечное кровообращение или от прямого действия на транспортные процессы в канальцах. Рассмотрим обе возможности.
Некоторые исследователи обратили внимание на усиление почечного кровотока под влиянием простагландинов при отсутствии изменений общей гемодинамики, что указывает на избирательное влияние их на сосуды почек. Действительно, пороговая доза, расширяющая сосуды почек, оказалась в несколько раз меньше той, которая вызывает сходный эффект на сосудах кишечника. У больных с гипертонией ПГА в дозах, не изменяющих артериальное давление, увеличивает почечный кровоток.
Увеличение почечного кровотока может вести к усилению натрийуреза различными путями. Так, имеются данные о преимущественном усилении мозгового кровотока (снижение экстракции ПАГ), что может нарушить концентрирующий механизм, вызвав уменьшение осмотического градиента. Например, опубликованы данные о снижении концентрационного градиента сосочков. Известно, что и другие сосудорасширяющие средства могут усиливать натрий-урез путем увеличения мозгового кровотока. Другие авторы, изучавшие распределение внутрипочечного кровотока у кроликов с помощью радиоактивных микрошариков, нашли, что инфузия арахидоновой кислоты (предшественника простагландина) в кровоток почек, увеличив экскрецию с мочой ПГЕ2, одновременно повышает отношение юкстамедуллярного кровотока к поверхностному кортикальному. При введении перед инфузией арахидоновой кислоты индометацина (10—20 мг/кг), это отношение, а также выделение ПГЕ2 снижалось. Следовательно, эндогенный ПГЕ2 принимает участие в регуляции внутрипочечного кровотока. Угнетение биосинтеза простагландинов индометацином приводило к перераспределению почечного кровотока из внутреннего коркового и, по-видимому, из мозгового вещества к наружному корковому веществу. Интересно, что если стимуляция эндогенных простагландинов у собак (введение в почечную артерию арахидоновой кислоты) вело к увеличению кровотока и снижению сосудистого сопротивления только внутренней корковой зоны, то введение ЛГЕ2 увеличивало кровоток в обеих зонах коркового вещества. Это подтверждает участие эндогенных простагландинов в регуляции внутри-почечного кровотока. Наряду с этим имеются указания об усилении под влиянием простагландинов кортикального кровотока без изменений мозгового, Авторы считают, что существенное значение для снижения реабсорбции натрия имеют физические факторы и прежде всего изменение гидростатического давления в перитубулярных капиллярах проксимального отдела канальцев. Такого же мнения придерживаются и другие исследователи, которые вводили в почечную артерию собак ПГЕ1 и ПГА1.
Следует отметить, что физическим факторам придается важное значение и при объяснении натрийуретического действия других сосудорасширяющих веществ, например ацетилхолина, о чем говорилось в предыдущей главе. Thompson и др. (1971) наблюдали при введении в почечную артерию ПГЕ или ацетилхолина наряду с усилением диуреза и натрийуреза также увеличенную экскрецию кальция и магния, объясняя это общим механизмом угнетения реабсорбции всех катионов (фильтрация не менялась) под влиянием физических факторов в перитубулярном русле, изменившихся, при усилении кортикального кровотока. Некоторые авторы отмечают сходство между эффектами простагландинов и действием натрийуретического фактора в результате расширения внеклеточного пространства после вливания изотонических растворов. При этом имеется указание на то, что введение в почечную артерию ПГЕ. как и расширение внутрисосудистого объема, не вызывает заметного перераспределения кровотока в сторону коркового или мозгового вещества.
Наряду с усилением почечного кровотока в механизме натрийуретического и диуретического действия простагландинов могут принимать участие и другие факторы, в частности прямое влияние на канальцевый аппарат. Так, на изолированных собирательных трубках кролика показано, что ПГЕ1 снижает влияние АДГ на проницаемость для воды. В пользу этого говорят также опыты, в которых обнаружено, что ПГЕ1 тормозит действие АДГ на осмотический транспорт воды через стенку изолированного мочевого пузыря жабы, но, подобно АДГ, повышает транспорт натрия через стенку пузыря, причем это действие усиливается теофиллином и связано со стимуляцией аденилатциклазы, поскольку количество цАМФ в ткани увеличивается. Вместе с тем угнетение осмотического транспорта воды и конкуренцию с АДГ можно было объяснить торможением аденилатциклазы. Авторы предполагают, что в стенке пузыря есть два вида аденилатциклазы: один, связанный с транспортом натрия, другой — ответственный за проницаемость для воды. Стимуляция транспорта натрия под влиянием ПГЕ1 отмечена и в опытах на изолированной коже лягушки. Ozer и Sharp (1972) также объясняют способность ПГЕ1 и ПГЕ2 понижать проницаемость стенки мочевого пузыря для воды угнетением активности аденилатциклазы. Антагонистические отношения между простагландинами и АДГ проявляются также на целостных животных. В опытах на собаках показано, что индометацин и ацетилсалициловая кислота угнетающие биосинтез простагландинов, усиливают влияние АДГ на осмотический транспорт воды.