Денервация и регенерация синаптических связей (стр. 1 из 3)

Денервация и регенерация синаптических связей

В нервной системе позвоночных при нарушении целостности аксона происходит дегенерация дистальной части этого отростка. Кроме того, развивается комплекс дегенеративных явлений в самом поврежденном нейроне, в иннервируемой им клетке, а также в нейроне, являющемся пресинаптическим по отношению к поврежденному. Изменения происходят вследствие нарушения аксонального транспорта трофических факторов, которые контролируют нейрональную дифференцировку и выживание нейронов, а также как результат перестройки паттерна электрической активности.

Волокна скелетной мышцы позвоночных после денервации становятся более чувствительными к ацетилхолину и начинают экспрессировать ацетилхолиновые рецепторы по всей своей поверхности. Прямая электрическая стимуляция денервированных гиперчувствительных мышц приводит к сужению участка, чувствительного к ацетилхолину, до размеров исходной концевой пластинки. Активность мышцы влияет также на скорость оборота ацетилхолиновых рецепторов. Эффекты активности опосредуются входом ионов кальция в клетку и активацией внутриклеточных вторичных посредников. В отличие от иннервированных мышечных волокон, денервированные мышцы допускают иннервацию в любом месте своей поверхности. Денервированные мышечные волокна не только обладают повышенной склонностью к реиннервации, но даже стимулируют неповрежденные нервные окончания к разрастанию и формированию новых отростков (спраутинг). Подобным же образом нейроны, лишенные иннервации, становятся гиперчувствительными к трансмиттерам и стимулируют развитие близлежащих нервных окончаний.

Способность поврежденных аксонов к регенерации и реиннервации исходных мишеней колеблется в широких пределах от вида к виду. У безпозвоночных и низших позвоночных, таких как лягушки и тритоны, поврежденные аксоны успешно регенерируют и с высокой точностью восстанавливают исходные синаптические контакты. К этому способны и аксоны у эмбрионов и новорожденных высших позвоночных, включая млекопитающих. У высших позвоночных аксоны периферической нервной системы взрослых животных также отрастают после их повреждения. Если периферический нерв был передавлен, регенерирующие аксоны направляются к их исходным периферическим мишеням с помощью эндоневрия и базальной мембраны шванновских клеток. В результате этого возможно полное восстановление потерянной функции. Если же периферический нерв был перерезан, реиннервация мишеней бывает часто неполная и неточная. Аргин и другие факторы, ассоциированные с синаптической частью базальной мембраны мышечного волокна, инициируют образование специализированных пре--и постсинаптической структур в регенерирующем нерве и мышечных клетках.

Для центральной нервной системы взрослых млекопитающих способность к регенерации весьма ограничена. Нейроны ЦНС взрослых млекопитающих обладают способностью к спраутингу и формированию новых синапсов только на коротких дистанциях. Рост аксонов на большие расстояния может происходить или через трансплантаты, полученные из периферических нервов, или через неповрежденные участки ЦНС. Кроме того, эмбриональные нейроны и стволовые клетки, имплантированные в ЦНС взрослых животных, способны к дифференцировке, удлинению отростков и могут адекватно интегрироваться в сохранившиеся нейрональные сети. Техника трансплантации позволяет надеяться на преодоление функционального дефицита, возникающего в результате повреждений ЦНС и нейродегенеративных заболеваний.

Нервная система многих видов имеет поразительную способность успешно восстанавливать специфические синаптические соединения, которые были нарушены в результате травмы. Регенеративные способности нейронов ЦНС впервые были продемонстрированы Матти, который в 1920-х годах рассек оптический нерв тритона и обнаружил, что зрение у этого животного было восстановлено в течение нескольких недель после операции1). В начале 1940-х годов Сперри, Стоун и их коллеги, используя эти регенеративные возможности, исследовали, по какому механизму формируются специфические соединения в нервной системе. Их эксперименты по регенерации зрительной системы лягушек и рыб подтвердили идею, согласно которой нейроны селективно иннервируют свои мишени уже во время регенерации, а не создают первичные случайные контакты, реорганизуемые позднее2). Позже детальные исследования, проведенные на пиявках, сверчках и речных раках, убедительно продемонстрировали, что аксоны идентифицированных нейронов безпозвоночных после перерезки способны найти и точно соединиться с исходными синаптическими партнерами, игнорируя множество других потенциальных мишеней. В противоположность этому, регенерация поврежденных нервных соединений в нервной системе взрослого млекопитающего либо является лишь частичной, либо отсутствует вовсе.

В этой главе мы опишем изменения, которые происходят в нейроне и окружающих глиальных клетках после пересечения аксона, а также эффекты денервации, развивающиеся в постсинаптических клетках-мишенях. Затем мы рассмотрим способность нейронов развивать новые аксоны, восстанавливать синаптические контакты с клетками-мишенями и компенсировать утраченные функции. Наконец, мы обсудим возможность восстановления нейронов, утраченных в результате травмы или заболевания.

Изменения в аксотомированных нейронах и окружающих глиальных клетках

Валлеровская дегенерация

После перерезки чувствительных или двигательных волокон периферического нерва наблюдается характерная очередность морфологических и функциональных изменений (рис. 1). Прежде всего дегенерации подвергается листальная часть этого волокна, а также небольшой участок проксимальной части нерва. Шванновские клетки, формирующие миелиновую оболочку дистального сегмента нерва, дегенерируют, пролиферируют и вместе с макрофагами фагоцитируют аксональные и миелиновые остатки. Такая реакция названа перерождением Валлера по имени анатома девятнадцатого столетия Августа Валлера, впервые описавшего ее. Клеточное тело и ядро разбухают, ядро перемешается из своего типичного положения в центре на периферию. Кроме того, нарушается упорядоченное строение части шероховатого эндоплазматического ретикулума, которая называется субстанцией Ниссля Снижение интенсивности окраски субстанции Ниссля, следующее за аксотомией, известно как хроматолиз.

Рис. 1. Дегенеративные изменения после аксотомии. (А) Типичный мотонейрон взрослого позвоночного. (В) После аксотомии нервное окончание, дистальный участок аксона и короткий отрезок проксимального участка аксона подвергаются дегенерации. Шван новские клетки утрачивают способность к дифференцировке, пролиферируют и вместе с вторгшимися микроглиальными клетками и макрофагами фагоцитируют аксональные и миелиновые остатки. Аксотомирован ный нейрон подвергается хроматолизу, пресинаптические окончания подвергаются ретракции. Дегенеративные изменения могут происходить в пре- и постсинаптических клетках. (С) Аксон регенерирует вдоль

колонок шванновских клеток внутри эндоневральной трубки и базальной мембраны, окружавшей исходный аксон.

Через несколько часов после перерезки начинается рост новых аксональных отростков, происходящих от перерезанного конца нервного волокна, и процесс регенерации. Если нейрон успешно восстановил контакт с мишенью, клеточное тело приобретает исходный внешний вид. Хроматолиз происходит не только в периферических нервах, но также и после повреждения аксонов в центральной нервной системе.

В организме взрослых животных реакция нейронов, не восстановивших контактов со своими мишенями, может быть различной. Пересечение аксонов оптического нерва приводит к быстрой гибели ганглиозных клеток сетчатки. Большинство клеток переднего базального таламуса выживают после повреждений коры, хотя при этом они существенно атрофируются. Чувствительные нейроны задних корешков спинного мозга и мотонейроны после перерезки их аксонов в периферическом нерве, как правило, погибают. Немногие выжившие при этом клетки в значительной степени атрофируются. Большинство аксотомированных клеток автономного ганглия выживают, но они уменьшаются в размерах и становятся менее чувствительными к ацетилхолину.

Ретроградные транссинаптические эффекты аксотомии

Аксотомия может также вызывать изменения в нейронах, посылающих синаптический сигнал к поврежденной клетке. Например, после аксотомии клеток автономного ганглия цыпленка, крысы или морской свинки, синаптические сигналы в клетках ганглия становятся менее эффективными. Это отчасти является результатом сниженной чувствительности аксотомированной клетки к нейротрансмиттеру ацетилхолину. Кроме того, как результат ретроградных транссинаптических влияний, происходит ретракция пресинаптических окончаний, а оставшиеся терминали освобождают меньше квантов трансмиттера (рис. 2). Таким образом, повреждение нейрона нарушает его способность поддерживать высокоэффективный пресинаптический сигнал. Ротшенкер показал и другой пример ретроградного транссинаптического влияния, наблюдаемый в мотонейронах лягушки и мыши. После перерезки моторного нерва на одной стороне тела происходит формирование новых синапсов и спраутинг аксонов интактных мотонейронов, иннервируюших соответствующую мышцу другой стороны тела. Сигнал распространяется от аксотомированных нейронов, пересекает спинной мозг и воздействует на неповрежденные мотонейроны на другой стороне животного. Важно отметить, что мотонейроны, иннервирующие другие мышцы, при этом не затрагиваются.

Трофические субстанции и эффекты аксотомии