Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 7 наукових робіт, серед яких 5 статей у фахових наукових виданнях (із них 3 статті написані без співавторів), одержано 1 деклараційний патент України.
Структура та обсяг дисертаційної роботи. Дисертація викладена українською мовою на 167 сторінках друкованого тексту і складається із вступу, 5 розділів, заключення, висновків, практичних рекомендацій і списку літератури, який містить 258 джерел, із яких 168 латиницею. Дисертація ілюстрована 32 таблицями і 12 малюнками.
Матеріали та методи дослідження. Клінічні та експериментальні дослідження проведені на кафедрі урології Запорізької академії післядипломної освіти, урологічного відділення Запорізької обласної клінічної лікарні та кафедрі технології ліків Запорізького державного медичного університету.
При розробці складу місцевої лікарської форми трансдермального гелю використані наступні лікарські і допоміжні речовини: папаверину гідрохлорид, алпростадил, екстракт грени тутового шовкопряда, екстракт обніжжя, проксанол 268, димексид, поліетиленоксид 400, пропіленглікол, гліцерин, полігексаметиленгуанідину фосфат, реактиви та розчинники. За якісними і кількісними показниками використані речовини відповідали ДФ (державній фармакопеї).
В експериментальній частині дослідження встановлювали динаміку вивільнення біологічно активних речовин з трансдермального гелю за встановленими нами маркером-папаверином гідрохлоридом, як перший етап визначення біологічної доступності. Вивільнення папаверину гідрохлориду з гелів вивчали методом рівноважного діалізу в буферний розчин з рН 6,2 через напівпроникну мембрану. Кількісний вміст речовини в діалізатах через 10 хвилин від початку діалізу встановлювали спектрофотометричним методом, з послідуючим розраховуванням параметрів фармацевтичної доступності – константи швидкості вивільнення і період напіввивільнення папаверину гідрохлориду з вивчених гелевих композицій. Вивчення реологічних параметрів гелів проводили на ротаційному віскозиметрі «Реотест-2» типу RV (Німеччина) з циліндровим пристроєм. Для обґрунтування виду консерванту гелю, який би мав виражену антисептичну дію проводили мікробіологічні дослідження антисептичних препаратів. Оцінку ефективності консервантів відносно мікробної флори, контамінуючої гель, проводили методом визначення загального мікробного числа.
У доклінічній фазі дослідження нами проведено вивчення безпеки, місцево-дратівливої, сенсибілізуючої дії, гострої і хронічної токсичності багатокомпонентного трансдермального гелю на тваринах (кролях породи Шиншила, морських свинках і щурах лінії Вістар пацюках). Для порівняльної оцінки порівнювали дію розробленого трансдермального гелю на тварин дослідної групи з гелем-плацебо на тварин групи контролю.
В ході дослідження було проведене комплексне обстеження 97 хворих з еректильними розладами різного ґенезу, які знаходилися на обстеженні в урологічному відділенні Запорізької обласної клінічної лікарні або зверталися амбулаторно в консультативну поліклініку. Контрольну групу склали 20 практично здорових чоловіків, які були зіставлювані з групою хворих з ЕД за віком. Вік обстежених хворих коливався в межах від 18 до 70 років. Тривалість захворювання ЕД коливалася від 3 місяців до 12 років. Відбір обстежених пацієнтів проводився на підставі ретельного збору даних анамнезу, даних клініко-лабораторних та інструментальних досліджень. При цьому критеріями включення пацієнтів у дослідження була наявність даних клінічної картини й анамнезу ЕД. У відповідності до системного підходу до досліджуваної патології було проведено комплексне обстеження пацієнтів. Всім хворим виконано загальноклінічне обстеження. З метою діагностики, та виявлення ступеню тяжкості ЕД проводилося сексологічне тестування, згідно зі шкалою Міжнародного індексу еректильної функції (МІЕФ). З метою диференційної діагностики васкулогенної та психогенної ЕД проводились дослідження кавернозної гемодинамики за допомогою реофалографії, та дослідження неврологічного статусу за допомогою аналізу варіабельності серцевого ритму. Дослідження кавернозного кровообігу статевого члена проводилось за допомогою реофалографії в стані спокою, та фармакологічної ерекції. Ерекція моделювалась за допомогою 50 мг. сілденафілу цитрату та відео еротичної і мануальної стимуляції. При аналізі отримана реофалографічна крива оцінювалась кількісно – за показниками, що характеризували артеріальний приток реографічний систолічний індекс (РСІ), питоме кровонаповнення (DV), амплітудно-частотний показник (АЧП), тривалість анакроти реофалограми (a), показник тонусу артерій (ПТ), та якісно-за наявністю деформаціі, притаманної КВОД. Реофалографія виконувалась на апараті РЕОКОМ АІНЦ.941311.003 ПС „ХАІ– Медика”. Оцінка різних ланок вегетативної нервової системи проводилась методом дослідження варіабельності серцевого ритму. Дослідження проводилося на апараті РЕОКОМ АІНЦ.941311.003 ПС „ХАІ–Медика”. При аналізі варіабельності серцевого ритму користувалися тимчасовими та спектральними показниками, прийнятими робочою групою Європейського товариства кардіологів по вивченню варіабельності серцевого ритму: SDNN, rMSSD, pNN50%, LF, HF, LF/HF.
З метою з'ясування взаємозв'язку форми еректильної дисфункції з параметрами реофалографії, та показниками варіабельності серцевого ритму пацієнти основної групи в ході дослідження були розподілені на 2 підгрупи: хворі зі зниженою амплітудою систолічної хвилі (підгрупа А 37 чоловіків) і пацієнти з наявністю додаткових хвиль на реофалограмі (підгрупа В 45 чоловіків) за даними реофалографії. В ході дослідження здійснювалась порівняльна оцінка показників цих груп між собою, та з групою контролю.
У клінічній частині роботи по вивченню ефективності розробленого трансдермального гелю був пролікований 51 пацієнт з органічною (васкулогенною) еректильною дисфункцією, підтвердженою даними реофалографії. Пацієнти були розподілені на дві групи. До першої групи увійшли 30 чоловіків, страждаючих органічною (васкулогенною) еректильною дисфункцією, з яких 22 пацієнти страждали артеріогенною ЕД, 8 хворих венооклюзійною ЕД. Всі пацієнти першої групи одержували терапію трансдермальним гелем місцево на статевий член. Техніка нанесення трансдермального гелю на статевий член: по 2 гр. одноразово за 10-20 хвилин до статевого акту 1 раз на день не частіше за 3 рази на тиждень, протягом 2-х місяців. До другої групи були віднесені 21 чоловік, страждаючий органічною (васкулогенною) еректильною дисфункцією, з яких 15 пацієнтів страждали артеріогенною ЕД, 6 хворих венооклюзійною ЕД. Пацієнти другої групи одержували терапію трансдермальним гелем – плацебо, місцево на статевий член, по аналогічній схемі протягом 2-х місяців. З метою вивчення ефективності запропонованого методу лікування через два місяці проводилось повторне дослідження пацієнтів з проведенням тестування згідно анкети (МІЕФ), з оцінкою критеріїв лікування: приріст інтегрального показника МІЕФ «еректильна функція» на 3 бали (критерій наявності ефекту), по досягненню величини 21 балу (відновлення ЕФ), досягнення нормального показника «еректильна функція» (критерій повноти ефекту) і загальна оцінка ефективності, дана пацієнтом (градація відмінна / добра / задовільна / без ефекту / погіршення).
Всім пацієнтам виконувалась реофалографія, з порівняльною оцінкою показників до та після лікування у групах окремо, а також між хворими 1 та 2 груп. Всі статистичні процедури здійснювали з використанням пакетів прикладних програм «Microsoft Excel 2003», «SPSS 15», «STATISTICA® for Windows 6.0» (StatSoft Inc), а також спеціально розроблених алгоритмів у відповідних програмах для статистичного аналізу.
Результати власних досліджень. При аналізі результатів обстеження відмічений статистично значущий кореляційний взаємозв'язок між кількістю балів по МІЕФ і віком хворих (коефіцієнт кореляції склав - 0,59), тривалістю захворювання і кількістю балів по МІЕФ (-0,61, р<0,05), що вказуєвказує на наявність зворотньопропорційної залежності між перемінними, тобто у міру зменшення балів по МІЕФ пацієнти характеризувалися більшою тривалістю захворювання і більш старшим віком. При обстеженні у пацієнтів мала місце слідуюча супутня патологія: ішемічна хвороба серця (17,65%), гіпертонічна хвороба (62,75%), поєднання цих захворювань (15,68%), цукровий діабет, 2 тип (3,92%) або інші клінічні прояви поширеного атеросклерозного процесу. У зв'язку з цим, на нашу думку, ступінь тяжкості органічної (васкулогенної) еректильної дисфункції обумовлена наявністю супутньої соматичної патології.
При проведенні обстеження пацієнтів шляхом використання методу реофалографії виявлено, що у спокої, показником, що характеризує кровонаповнення статевого члена, є реографічний систолічний індекс (РСІ). У хворих з еректильною дисфункцією середнє значення реографічного систолічного індексу у спокої було 0,125±0,008 ум. од., що достовірно нижче на 28,98%, ніж у пацієнтів контрольної групи, у яких середнє значення реографічного систолічного індексу у спокої було 0,176±0,004 ум. од. За іншими показниками різниця була менш значущою.
При стимуляції ерекції достовірно змінювався не тільки характер приросту амплітуди систолічної хвилі і питомого кровобігу, але й часові характеристики, що визначають тривалість анакроти, величину амплітудно-частотного показника і судинного тонусу. РСІ в контрольній групі збільшився в 4 рази, проти 2,8 раз у групі з ЕД, питомий кровообіг в групі контролю збільшився в 5 разів, в групі з ЕД в 3 рази. Амплітудно-частотний показник в контрольній групі збільшився в 5 разів, в групі пацієнтів з ЕД в 3,7 раза. Також була достовірною різниця і за іншими показниками: показник тонусу знизився на 37% в групі контролю, проти 16% в групі з ЕД, показник тривалісті анакроти реограми знизився на 50% в контрольній групі, проти 30% в групі з ЕД. Різниця між показниками основної та контрольної груп була достовірною.