30. Зуб Л.О., Фесенкова В.Й., Малашевська Н.М. Особливості вмісту деяких цитокінів у хворих з проліферативними морфологічними варіантами хронічного гломерулонефриту// Матер. ІХ Української науково-практичної конференції з актуальних питань клінічної і лабораторної імунології, алергології та імунореабілітації (Київ), 2007. – С. 77.
31. Зуб Л.О., Дріянська В.Є. Імунопатогенетичні особливості різних морфологічних варіантів хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом// Матер. Всеукраїнської науково-практичної конференції «Патологічна діагностика хвороб людини: здобутки, проблеми, перспективи» (Чернівці), -2007. – С.103-104.
АНОТАЦІЯ
Зуб Л.О. Диференційована імунотерапія хронічного гломерулонефриту. - Рукопис.
Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук за спеціальністю 14.01.37 – нефрологія. – ДУ «Інститут нефрології АМН України», Київ, 2007.
Дисертація присвячена розробці нових диференційованих підходів до імунотерапії різних морфологічних форм хронічного гломерулонефриту з нефротичним синдромом на основі вивчення особливостей механізмів прогресування даного захворювання.
Показано, що різниця імунних механізмів ураження нирок при ХГН з проліферативними та непроліферативними морфологічними формами визначає ефективність терапії даної патології.
Виявлено, що критеріями прогнозування ефективності імунотерапії проліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є чутливість до антигіпертензивної терапії, вік менш, як 40 років; серед імунних показників – стабільність рівнів CD4+, CD54+, зниження рівня CD95+, значення коефіцієнта К (ІФН-г/ІЛ-10 < 1); опрацьовано доцільність використання методів імуносупресії: при МПГН – преднізолон; «пульс-терапія» циклофосфаном з малими дозами преднізолону; альтернативним методом є внутрішній прийом мікофенолату мофетилу, або мікофенолату мофетилу з малими дозами преднізолону; МезПГН - «пульс-терапія» циклофосфаном; «пульс-терапія» циклофосфаном з малими дозами преднізолону; альтернативним методом є внутрішній прийом мікофенолату мофетилу, або мікофенолату мофетилу з малими дозами преднізолону.
Критеріями прогнозування ефективності імунотерапії непроліферативних морфологічних форм ХГН серед клініко-лабораторних проявів є чутливість до антигіпертензивної терапії, вік менш, як 40 років; серед імунних показників – зростання рівня ІФН-г, зниження рівня ТФР-в; опрацьовано доцільність використання методів імуносупресії: при МЗ - преднізолон, циклоспорин; МН – циклоспорин з малими дозами преднізолону, мікофенолату мофетил з малими дозами преднізолону, при ФСГС – преднізолон, мікофенолату мофетил з малими дозами преднізолону.
Ключові слова: хронічний гломерулонефрит, нефротичний синдром, мінімальні зміни, мембранозна нефропатія, фокально-сегментарний гломерулосклероз, мезангіальний проліферативний гломерулонефрит, мембранозно-проліферативний гломерулонефрит, імуносупресія, клітинний імунітет, цитокіни, преднізолон, циклофосфан, циклоспорин, мікофенолату мофетил.
АННОТАЦИЯ
Зуб Л.А. Дифференцированная иммунотерапия хронического гломерулонефрита. – Рукопись.
Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности 14.01.37 – нефрология. – ГУ «Институт нефрологии» АМН Украины, Киев, 2007.
Диссертация посвящена разработке новых дифференцированных подходов к проведению иммунотерапии при различных морфологических формах хронического гломерулонефрита з нефротическим синдромом на основе изучения особенностей механизмов прогрессирования данной патологии.
Под наблюдением находилось 264 больных хроническим гломерулонефритом. Кроме общепринятых клинических показателей крови и мочи, определяли концентрацию CD4+-, CD8+-, CD54+-, CD95+-клеток, ИЛ-10, ИФН-г, ФНО-б, ТФР-в. С целью верификации диагноза определяли морфологическую форму ХГН, 219 больным с НС проведено прижизненную транскутанную биопсию почек. Все исследования проведены в динамике 4 раза: до лечения, через 3, 6 месяцев и после окончания приема полной терапевтической дозы иммуносупрессантов (гормоночувствительных больных, которые принимали только глюкокортикоиды обследовали до лечения, через 3 недели от начала терапии и через 3 месяца). В связи с тем, что больным при отсутствии эффекта от глюкокортикоидов назначали цитостатики (циклофосфан, циклоспорин или ММФ) в комплексе з малыми дозами преднизолона, или самостоятельно, и возможными изменениями у больных методов иммуносупрессии при их неэффективности, колличество наблюдений при оценке эффективности различных методов терапии превышало общее колличество больных.
В результате проведенных исследований выявлено высокую эффективность монотерапии преднизолоном только у больных с МИ (74,1% - ПКЛР+ЧКЛР). Применение комбинаций ЦФ+преднизолон (ПКЛР+ЧКЛР более 50%) и ММФ+преднизолон (более 60% ПКЛР+ЧКЛР) было эффективным у больных с пролиферативными морфологическими формами ХГН; циклоспорин+преднизолон - у больных с МЗ та МН (17,4% ПКЛР); ММФ+преднизолон у пациентов с ФСГС (58,2% ЧКЛР). Выявлено эффективность «пульсовых» доз ЦФ у пациентов с пролиферативными морфологическими формами ХГН (МПГН -38,4% ПКЛР + ЧКЛР; МезПГН – 61,1% ПКЛР + ЧКЛР). Эффективность иммуносупрессивной терапии зависела от степени Т-клеточного иммунодефицита. При очень низких исходных значениях CD4+ (ниже 18%) эффективность терапии была низкой. Использование циклоспорина было эффективным у гормонорезистентных пациентов с МИ (79,5% ПКЛР+ЧКЛР) и у больных с МН (61,3% ПКЛР+ЧКЛР).
Применение ММФ сопровождалось отсутствием негативных результатов у больных ХГН. Положительный эффект ММФ выявлен у пациентов с пролиферативными морфологическими формами ХГН при низких исходных уровнях CD4+-лимфоцитов, а также у пациентов с ФСГС, что проявилось стабилизацией уровня ТФР-в. ММФ оказался особенно эффективным у больных с наличием АГ.
Включение статинов в терапию ХГН з НС на протяжении не менее, чем 6 месяцев способствует повышению эффективности лечения больных, особенно с наличием непролиферативных морфологических форм ХГН и у пациентов старших возрастных групп и проявляется стабилизацией уровня ТФР-в, высокие уровни которого имеют в этом случае просклеротический эффект.
Результаты работы показывают, что отличие иммунных механизмов повреждения почек при ХГН с наличием пролиферативных и непролиферативных морфологических форм определяет эффективность терапии данной патологии.
Выявлено, что критериями прогнозирования эффективности иммунотерапии пролиферативных морфологических форм ХГН являются: среди клинико-лабораторных показателей – чувствительность к антигипертензивной терапии, возраст менее 40 лет; среди иммунных показателей – стабильность уровней CD4+, CD54+, снижение CD95+, значение коэффициента К (ИФН-г/ИЛ-10 < 1). Критериями прогнозирования эффективности иммунотерапии непролиферативных морфологических форм являются: ХГН среди клинико-лабораторных показателей - чувствительность к антигипертензивной терапии, возраст менее 40 лет; среди иммунных показателей – увеличение уровня ИФН-г, снижение уровня ТФР-в.
Ключевые слова: хронический гломерулонефрит, нефротический синдром, минимальные изменения (МИ), мембранозная нефропатия (МН), фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС), мезангиальный пролиферативный гломерулонефрит (МезПГН), мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит (МПГН), иммуносупрессия, клеточный иммунитет, цитокины, преднизолон, циклофосфан (ЦФ), циклоспорин, мікофенолату мофетил (ММФ).
SUMMARY
L.A. Zub. Differentiated immunotherapy of chronic glomerulonephritis.- The manuscript.
The dissertation for a degree of the Doctor of Medicine in speciality 14.01.37 – Nephrology.- SI “Institute of Nephrology of Academy of Medical science of Ukraine”, Kyiv, 2007.
The dissertation is devoted to develop new differentiated approaches to immunotherapy of different morphological forms chronic glomerulonephritis with nephrotic syndrome on the basis of studying features of mechanisms of progressing of the chronic glomerulonephritis.
It is shown, that the difference of immune mechanisms of defeat of kidneys at chronic glomerulonephritis with proliferative and unproliferative morphological forms defines efficiency of therapy of the chronic glomerulonephritis.
It is certain that criteria of prognosis efficiency of immunotherapy of proliferative morphological forms chronic glomerulonephritis among clinical-laboratory displays are a light hypertension, the age is less than 40 years; among immune features - stabilization of levels CD4 +, CD54 +, decreasing of level CD95 +, values of factor K (IFN- г/IL-10 <1); the expediency of application of methods of immunosupression is developed: membranoproliferative glomerulonephritis - prednisolone, cyclophosphamid, mycophenolate mofetil; mesangial proliferative glomerulonephritis – “puls-dozes“ of cyclophosphamid with small dozes of prednisolone, mycophenolate mofetil with small dozes of prednisolone. The criteria of prognosis efficiency of immunotherapy of unproliferative morphological forms chronic glomerulonephritis among clinical-laboratory displays are a light hypertension, the age is less than 40 years; among immune features- increasing of level IFN- г, decreasing of level ТGF-в; the expediency of application of methods of immunosupression is developed: minimal changes – prednisolone, cyclosporine; membranous nephropaty – cyclosporine with small dozes of prednisolone, mycophenolate mofetil with small dozes of prednisolone; focal-segmental glomerulosclerosis - prednisolone, mycophenolate mofetil with small dozes of prednisolone.
Keywords: chronic glomerulonephritis, nephrotic syndrome, minimal changes,
membranous nephropaty, focal-segmental glomerulosclerosis, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, immunosuppresion, cell’s immunity, cytokines, prednisolone, cyclophosphamid, cyclosporine, mycophenolate mofetil.
ПЕРЕЛІК УМОВНИХ СКОРОЧЕНЬ
А ІІ – ангіотензин ІІ
АГ – артеріальна гіпертензія
АОЗ – антиоксидантний захист
АОС – антиоксидантна система
АПФ – ангіотензинперетворюючий фермент
ГБМ – гломерулярна базальна мембрана
ГГТП – гамма-глютамілтранспептидаза
Гл-SH – глутатіон відновлений
Гл-s-тр – Глутатіон-s-трансфераза
ДАТ – діастолічний артеріальний тиск
ДК – дієнові кон’югати
IgA – імуноглобулін А
IgG – імуноглобулін G
IgM – імуноглобулін М
ІЛ- інтерлейкін
ІФА – імуноферментний аналіз
ІФН- інтерферон
ЛПС – ліпополісахарид
ЛПДНЩ – ліпопротеїди дуже низької щільності
ЛПНЩ – ліпопротеїди низької щільності
ЛПВЩ – ліпопротеїди високої щільності
ЛПЛ – ліпопротеїдліпаза
МДА – малоновий диальдегід
МезПГН – мезангіопроліферативний гломерулонефрит
МЗ – гломерулонефрит з мінімальними змінами
МКА – моноклональні антитіла
ММФ – мікофенолату мофетил
МН – мембранозний гломерулонефрит
МПГН – мембранознопроліферативний гломерулонефрит
NK – натуральні кілери
НС – нефротичний синдром
П – преднізолон
ПКЛР – повна клініко-лабораторна ремісія
ПОЛ – перекисне окислення ліпідів
САТ – систолічний артеріальний тиск
ТГ – тригліцериди
TdT-клітини – недиференційовані Т-лімфоцити, нульові клітини
Th1 – Т-хелпери І типу
Th2 – Т-хелпери ІІ типу
ТФР – трансформуючий фактор росту
ФГА – фітогемаглютинін
ФНП – фактор некрозу пухлин
ФСГС – фокально-сегментарний гломерулосклероз
ХГН – хронічний гломерулонефрит
ХЕ - холінестераза
ХС – холестерин
ЦІК – циркулюючі імунні комплекси
ЦФ – циклофосфан
ЧКЛР – часткова клініко-лабораторна ремісія
ШКФ – швидкість клубочкової фільтрації