Таблиця 1
Вплив тіотриазоліну на показники кардіо- та системної гемодинаміки у кролів при доксорубіциновій кардіоміопатії (М±m), n = 12
| Умови досліду | Pmax,мм рт. ст. | САТ, мм рт. ст. | РІЛШ, кгм/м2/хв | РУІЛШ,кгм/м2 |
| Інтактні | 157,5±8,6 | 132±4,5 | 7202,6±356 | 25,7±1,2 |
| Введення доксорубіцину | 125±6,8* | 113±9,6* | 5120,0±223,3* | 18,9±1,1* |
| Введення доксорубіцину на фоні тіотриазоліну | 167,2±11,4** | 134±2,5** | 6397,4±189,7** | 26,5±1,4** |
Примітки: у цій та наступних таблицях
* – р < 0,05 відносно групи інтактних тварин;
** – p < 0,05 відносно доксорубіцину.
За умов гострої фторидної інтоксикації пригнічується скоротлива активність міокарда. Так, відмічено вірогідне зниження максимального тиску у лівому шлуночку на 29,4%, УОК – на 22,5%, РУІЛШ – на 20,0%, РІЛШ – на 19,0%. Виявлені зміни показників центральної гемодинаміки: ХОК та СІ зменшуються на 23,0%, СиІ – на 24,0%, УОК – на 22,5%, ЗПО зростає на 30,0%. Тіотриазолін при попередньому в/м введенні вірогідно не відновлював показники кардіо- та центральної гемодинаміки.
У зв’язку з цим дослідження механізму кардіопротекторного впливу тіотриазоліну на біохімічні і морфологічні показники проводили лише при доксорубіциновій кардіоміопатії.
Аналіз отриманих даних показав, що при доксорубіциновій кардіоміопатії відбуваються зміни в системі макроергічних фосфатів і нікотинамідних коферментів. Рівень АТФ в міокарді щурів дослідної групи знижувався на 40,0%, рівень АДФ і АМФ зменшувався на 44,0% і 38,0% відповідно. Зменшувались енергетичний заряд міокардіоцитів і сума аденілових нуклеотидів (– 41,0%). Аналізуючи стан нікотинамідних коферментів при досліджуваній патології необхідно відмітити, що одночасно знижується рівень окислених форм на 21,7% і сума НАК – на 16,0%. Вірогідної різниці між відновленими формами НАК у тварин контрольної та дослідної груп не виявлено. При цьому зменшувалась величина відношення окислених до відновлених форм на 15,0%. Так, обумовлена дією доксорубіцину інтоксикація супроводжується зниженням синтезу макроергічних сполук, роз’єднанням тканинного дихання і фосфорилювання в міокарді піддослідних тварин та енергодефіцитом міокардіоцитів.
Курсове введення тіотриазоліну інтенсифікує окислювальний метаболізм, підвищує рівень макроергів в міокарді щурів з доксорубіциновою кардіоміопатією (рис. 1).
Примітки:
* - достовірні зміни в порівнянні з контролем;
** - достовірні зміни в порівнянні з моделлю.
Вплив тіотриазоліну на вміст аденілових нуклеотидів в міокарді щурів при доксорубіциновій кардіоміопатії
Показано, що на фоні застосування тіотриазоліну відмічається нормалізуючий вплив на рівень нікотинамідних коферментів: НАД+ + НАДФ+ підвищилась на 18,8%; редокспотенціал збільшився на 20,0%.
Проведеними експериментальними дослідженнями встановлена властивість тіотриазоліну нормалізувати процеси енергетичного обміну, порушення якого є лімітуючою ланкою патогенезу багатьох патологічних станів, в тому числі й доксорубіцинової кардіоміопатії.
Ґрунтуючись на тому, що інтенсифікація ПОЛ є найбільш ймовірним механізмом кардіотоксичної дії антрациклінів, подальші дослідження були спрямовані на вивчення прооксидантно-антиоксидантного гомеостазу при профілактичному застосуванні тіотриазоліну за умов доксорубіцинової кардіоміопатії.
Аналіз отриманих даних показав, що доксорубіцин викликає різку активацію ліпопероксидації як в міокарді, так і в печінці щурів. При цьому вірогідно зростає інтенсивність спонтанного неініційованого ПОЛ: у печінці – на 41,0%, у міокарді щурів – на 21,0%. Інтенсивність процесів ферментативнозалежної ліпопероксидації вірогідно зростає у міокарді на 70,0%, в печінці – на 24,0% (табл. 2, 3).
Таблиця 2
Вплив тіотриазоліну на показники спонтанної ліпопероксидації в міокарді та печінці щурів при моделюванні доксорубіцинової кардіоміопатії
| Умови експерименту | МДА, ммоль/г вол. тканини | |
| міокард | печінка | |
| Інтактні щури (n=17) | 66±3,0 | 162±10,5 |
| Модель доксорубіциновоїкардіоміопатії (n=17) | 80,4±4,0* | 229±20,3* |
| Модель + тіотриазолін (n=19) | 68,5±2,8** | 173±12,0** |
Таблиця 3
Вплив тіотриазоліну на показники ферментотативнозалежної ліпопероксидації в міокарді та печінці щурів при моделюванні доксорубіцинової кардіоміопатії
| Умови експерименту | МДА, ммоль/г вол. тканини | |
| міокард | печінка | |
| Інтактні щури (n=17) | 137±17,7 | 656±33,8 |
| Модель доксорубіциновоїкардіоміопатії (n=17) | 233±16,0* | 815±25,5* |
| Модель + тіотриазолін (n=19) | 164±14,7** | 641±30,6** |
Курсове введення тіотриазоліну, як видно з табл. 2 і 3, сприяло нормалізації вільнорадикального окиснення ліпідів в міокарді і печінці експериментальних тварин. Тобто, тіотриазолін володіє властивістю попереджувати надмірну активацію процесів ліпопероксидації при моделюванні доксорубіцинової кардіоміопатії, виявляє антиоксидантний ефект (рис. 2).
Доцільним було з’ясування впливу тіотриазоліну на активність показників антиоксидантного захисту – СОД і каталази в міокарді та тканинах печінки щурів за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії. Аналізуючи отримані експериментальні дані встановлено, що під впливом довготривалого введення доксорубіцину в міокарді та тканинах печінки щурів пригнічується активність СОД і каталази – на 28,6% і 41,6% відповідно – в міокарді та на 37,6% і 35,3% – в тканинах печінки. Тіотриазолін при курсовому введенні запобігає порушенням показників системи антиоксидантного захисту.
Таким чином, результати проведених досліджень засвідчили, що тіотриазолін при курсовому введенні за умов моделювання доксорубіцинової кардіоміопатії здатний нормалізувати процеси ліпопероксидації і запобігати порушенню показників системи антиоксидантного захисту у патологічно змінених тканинах.
Примітки:
* – достовірні зміни в порівнянні з інтактними тваринами;
** – достовірні зміни в порівнянні з моделлю.
Спонтанна і ферментативнозалежна ліпопероксидація в міокарді щурів при моделюванні доксорубіцинової кардіоміопатії.
Вивчення нових аспектів фармакодинаміки тіотриазоліну, зокрема, впливу його на жирнокислотний склад ліпідів печінки та серця щурів при токсичній дії доксорубіцину, допоможе з’ясувати зв’язок між фармакологічними властивостями медикаменту і формуванням патології.
Проведеними дослідженнями встановлено, що доксорубіцин обумовлює зміни співвідношення насичених та ненасичених жирних кислот у ліпідах тканин печінки щурів, в основному, за рахунок пальмітинової і есенціальних (лінолевої та арахідонової) жирних кислот. Це обумовлює достовірне зниження рівня поліненасичених жирних кислот. У ліпідах міокарда виникають зміни есенціальних жирних кислот – зменшення лінолевої, збільшення арахідонової та олеїнової жирних кислот, що зумовлює тенденцію до зниження рівня ПНЖК у ліпідах міокарда. Тіотриазолін, за умов дії доксорубіцину, у ліпідах тканин печінки та міокарда щурів викликає нормалізацію рівня ПНЖК. Насамперед, курсове введення препарату призводить до достовірного зростання вмісту лінолевої та зниження вмісту арахідонової жирних кислот.
Таким чином, одержані в роботі дані відносно захисного впливу тіотриазоліну підтверджують унікальні властивості медикаменту щодо антиоксидантної активності, гальмування метаболічних порушень у клітинах, активації власних біоенергетичних процесів, позитивного впливу на провідні показники гемодинаміки. Тіотриазолін – це препарат політропної дії, засіб метаболічної корекції патофізіологічних змін.
Аналіз літератури з проблеми антрациклінових ушкоджень серця дозволяє констатувати, що дана група препаратів спричиняє деструктивно-дистрофічні зміни в міокарді, які призводять до дисфункції міокарда і розвитку серцевої недостатності (Капелько В.И. и соавт., 1990; Калинкина Н.В., 2004).
Морфологічні дослідження базувались на вивченні міокарда лівого шлуночка щурів 3-х груп: 1 група – контроль (рис. 3); 2 група – модель доксорубіцинової кардіоміопатії; 3 група – модель + тіотриазолін. Проведена серія світлооптичних досліджень дозволяє дійти висновку, що введення щурам доксорубіцину призводить до виражених патоморфологічних змін міокарда лівого шлуночка. Частина змін носить розповсюджений характер, інші – переважно локальні. (рис. 4).
Міокард лівого шлуночка серця щура 1-ї групи (контроль)
Гістоструктура міокарда без істотних патологічних змін.
Фарбування гематоксилін-еозином.
Зб: ´ 300.
Міокард лівого шлуночка серця щура 2-ї групи (модель доксо-рубіцинової кардіоміопатії)
Осередковий лізис міофібрил і кардіоміоцитів.
Фарбування гематоксилін-еозином.
Зб: ´ 150.
Профілактичне введення тіотриазоліну в дозі 150 мг/кг маси щоденно протягом чотирьох тижнів одночасно з моделюванням доксорубіцинової кардіоміопатії (3-я група) обумовило зменшення ступеня дистрофічних і деструктивних змін в міокарді як з боку саркоплазми, так і ядер (рис. 5).
Міокард лівого шлуночка серця щура 3-ї групи (модель + тіотриазолін).
Достатньо чітко контурується поперечна посмугованість в поєднанні з помірною базофілією саркоплазми; більша частина ядер має видовжену форму, розташована центрально, гіпохромна з чітким малюнком ядерця і хроматину.