Практичне значення роботи. Розроблено методику застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ ІІ стадії, проведено її клінічну апробацію в клініці кафедри онкології НМУ імені О.О.Богомольця на базі Київської міської онкологічної лікарні.
Отримані результати показали, що застосування ЛГ в комплексному лікуванні хворих на РМЗ не супроводжувалося ускладненнями і алергічними реакціями, суттєво не впливало на загальний стан хворих і водночас сприяло покращенню результатів протипухлинного лікування. В сукупності це обґрунтовує перспективність використання ЛГ за допомогою гіпертермічної установки Тermotron RF-8 (YamamotoVinitaCo. Ltd., Японія), що працює з частотою 8 МГц в комплексному лікуванні хворих на РМЗ II стадії.
За результатами роботи отримано деклараційний патент України (№ U200510981 від 21.11.05).
Особистий внесок здобувача. Автор провів збір та аналіз наукової літератури за темою дисертації; виконав патентно-ліцензійний та інформаційний пошук. Запропонував та впровадив в практику спосіб лікування хворих на РМЗ із застосуванням ЛГ на передопераційному етапі лікування. Безпосередньо приймав участь в клінічному обстеженні та лікуванні тематичних хворих, особисто прооперував 49 хворих на РМЗ. Зібрав та сформував групи досліджуваних хворих, виконав вибірку матеріалу, вивчив медичні карти стаціонарних хворих, провів статистичну обробку даних. Дисертант сформулював основні наукові положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.
Апробація роботи. Основні наукові положення дисертації були представлені та обговорені на: ІХ Російському онкологічному конгресі (м. Москва, 2005р.); VІІ науковій конференції молодих учених “Сучасні проблеми експериментальної та клінічної онкології” (м. Київ, 2006 р.); ХІ з'їзді онкологів України (м. Судак, АР Крим, 2006 р.).
Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових робіт, з них 3 статті у фахових журналах, рекомендованих ВАК України, сім тез в матеріалах конференцій та з¢їздів, отримано 1 патент на винахід.
Структура та обсяг дисертації. Основний текст дисертації викладено на 119 сторінках друкованого тексту. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, двох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій. Список літературних джерел містить 262 найменування (85 українською та російською мовами, 177 - іноземними). Робота ілюстрована 36 таблицями та 24 рисунками.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Матеріали та методи дослідження. Робота виконана в межах відкритого рандомізованого контрольованого дослідження. Хворі, що були включені в дослідження пройшли подвійну сліпу рандомізацію в співвідношенні один до двох за допомогою методу «конвертів» (пацієнти самостійно обирали один з трьох конвертів, в якому знаходилась схема лікування). В дисертаційній роботі викладені результати лікування 176 хворих, у яких простежена трирічна виживаність. Програма досліджень була схвалена комісією з біоетики НМУ ім. О.О. Богомольця МОЗ України, всі хворі були сповіщені про проведення дослідження та дали свою згоду.
Основну групу склали 57 хворих на РМЗ, контрольну – 119, які лікувались з вересня 2004 року по грудень 2005 року. Групи порівняння були стратифіковані за віком, стадією захворювання, гістологічним типом РМЗ, ступенем диференціювання пухлини, кількістю лімфатичних вузлів, вражених метастазами, розташуванням пухлини в молочній залозі, протоколами стандартного протипухлинного лікування.
Віковий склад пацієнток основної групи в середньому становив 53,2±2,3 року (р>0,05 у порівнянні з контрольною групою): 19 хворих, що становить 33,3±6,2% (р>0,05) знаходились в передменопаузальному періоді, та 38 хворих (66,7±6,2%, р>0,05) – в менопаузальному. Щодо контрольної групи, то середній вік хворих був в межах 53,3±1,6 року, в тому числі пацієнток перед менопаузою – 42 хворі та в менопаузі – 77 хворих, що становить відповідно 35,3±4,4% та 64,7±4,4%.
Що стосується вікового складу відносно стадійності процесу, то розподілення відбулося таким чином: хворих на РМЗ IIА (T1N1M0) стадії було 15, що становить 26,3±7,5% (р>0,05) від загальної кількості основної групи. З них із збереженою менструальною функцією – 4 хворих (26,7±3,9%, р>0,05) та в менопаузальному періоді – 11 хворих (73,3±3,9%, р>0,05). В контрольній групі при стадії IIА (T1N1M0) загальна кількість хворих – 30 (25,2±4,0%), серед яких 9 (30,0±8,4%) перед менопаузою і 21 (70,0±8,4%) - в менопаузі.
Кількість хворих, пролікованих при захворюванні на РМЗ IIБ стадії (T2N1M0), в основній групі складала 42 (73,7±7,5%, р>0,05), з них перед менопаузою 15 (35,7±6,5%, р>0,05) та в менопаузі – 27 (64,3±6,5%, р>0,05). В контрольній групі розподілення відбувалось наступним чином: загальна кількість спостережень становила 89 (74,8±4,0%, р>0,05), з них пацієнток перед менопаузою – 33 (37,1±5,1% ), в менопаузі – 56 (62,9±5,1%).
Середній вік хворих в залежності від стадії захворювання на РМЗ в основній групі стадії IIА (T1N1M0)становив 53,0±5,2 року (р>0,05), при цьому у хворих перед менопаузою – 40,3±7,3 року (р>0,05), а в менопаузальному періоді – 57,6±3,8 року (р>0,05). Вік хворих в контрольній групі становив 57,9±3,1 року, з них у пацієнток перед менопаузою – 44,2±2,9 року, а в менопаузі – 59,4±2,4 року. При розподіленні хворих IIБ стадії (T2N1M0) захворювання середні показники віку були такими: в основній групі – 53,3±2,6 року (р>0,05), в тому числі перед менопаузою – 44,5±2,8 року (р>0,05), в менопаузі – 58,0±2,1 року (р>0,05); в контрольній групі – 57,3±2,0 року, серед яких у пацієнток перед менопаузою – 42,6±2,0 року, в менопаузі – 58,7±1,3 року.
За гістологічним варіантом найбільш численним був інфільтруючий протоковий варіант раку молочної залози, який склав у основній групі 41 випадок, що становить 72,0±5,9% (р>0,05), а в контрольній групі – 92 випадка (77,3±3,8%). Друге місце за частотою зайняв інфільтруючий дольковий варіант РМЗ, що становив відповідно 8 випадків (14±4,6%, р>0,05) та 18 (15,1±3,3%) - в групі контролю. В групу “інші” занесено слизовий, медулярний, залозистий та неінфільтруючий внутрішньопротоковий варіанти РМЗ, які спостерігались у 8 випадках (14±4,6%) в основній групі та 9 випадках (7,6±2,4%) в контрольній групі (р>0,05).
Щодо ступеня диференціювання пухлин, то в обох групах переважали помірнодиференційовані пухлини (G2), які складали 75,4±5,7% (р>0,05) в основній групі та 76,4±3,7% в контрольній групі. Кількість високодиференційованих пухлин (G1) в основній групі становила 5 випадків (8,8±3,7%, р>0,05), в контрольній – 8 випадків (6,7±2,3%). Низькодиференційовані пухлини (G3) спостерігалися в основній групі у 9 випадках (15,8±4,8%), а в контролі – у 16 випадках (14,3±3,1%). Недифереційований рак (G4) в основній та контрольній групах не спостерігався. Кількість хворих основної групи без уражених метастазами лімфатичних вузлів становила 18 випадків (31,6±6,1%, р>0,05), в контрольній групі – 36 випадків (30,2±4,2%). У 21 хворого (36,8±6,3%, р>0,05) основної групи визначено ураженими метастазами до трьох лімфатичних вузлів, а в контрольній групі – у 38 (31,9±4,3%) хворих. Метастази у чотирьох і більше лімфатичних вузлах виявлені у 18 випадках (31,6±6,1%, р>0,05) основної групи, та у 45 (37,8±4,4%) - в контрольній.
Найбільш часто у хворих основної групи пухлина була розташована в верхньо-зовнішньому квадранті – 39 випадків (68,4±6,1%, р>0,05), тоді як в контролі - 68 випадків ( 57,1±4,5%, р>0,05). На другому місці за локалізацією пухлини був центральний квадрант молочної залози. Так, в основній групі було 8 випадків (14±4,6%) (р>0,05), а в контрольній групі - 23 випадка (19,3±3,6%) пухлин.
Пацієнтки після встановлення та морфологічної верифікації діагнозу були рандомізовані на 2 групи: хворі контрольної групи отримали два курси НПХТ за схемою FАС, основної групи - ідентичні два курси НПХТ, але на тлі ЛГ, яка була спрямована на пухлину та зони реґіонарного лімфовідтоку одночасно з введенням хіміопрепаратів. Методика внутрішньовенної поліхіміотерапії полягала у введенні хіміопрепаратів у венозне русло шляхом пункції ліктьової вени. До схеми НПХТ включали такі препарати: доксорубіцин 30 мг/м2, флуороурацил 400 мг/м2, циклофосфаміда 300 мг/м2 або 400 мг/м2 в залежності від дня введення хіміопрепаратів. Курси НПХТ проводили внутрішньовенно на 1, 4 та 8 добу, що обумовлено сеансами ЛГ. Інтервали між курсами становили 3 тижні. Хворі основної групи отримали шість сеансів ЛГ, тривалість кожного сеансу ЛГ становила 60 хвилин. Температура в пухлинному вогнищі становила в середньому 42-43˚С та вимірювалась датчиками, які надані до установки. Контроль температури у пухлині здійснювався на протягом усього сеансу, а потрібна температура у пухлині підтримувалась автоматично.
Для оцінки розмірів, структури первинної пухлини та реґіонарних лімфатичних вузлів хворим перед початком лікування була проведена маммографія у фронтальній, сагітальній площинах та комплексне ультрасонографічне дослідження. Через два тижні після закінчення НПХТ хворі повторно обстежувались.
Оцінку ефективності лікування хворих проводили за принципами RECIST (Responseevaluationcriteriainsolidtumor). В залежності від відсотку регресії пухлини ефективність лікування оцінювалась як повна, часткова регресія, стабілізація або прогресування хвороби.
Обсяг оперативного втручання обирали на підставі отриманих даних клінічної ефективності передопераційної терапії та досягненні чистоти країв інтраопераційної резекції.
У випадку прогресування чи стабілізації хвороби хворим була виконана радикальна мастектомія (РМЕ) за Мадденом (вражені метастазами лімфатичні вузли І та ІІ-го порядків) або за Пейті (вражені метастазами лімфатичні вузли І, ІІ та ІІІ-го порядків). У випадку повної або часткової регресії пухлини хворим була виконана ОЗО (квадрантектомія або лампектомія з реґіонарною лімфатичною дисекцією). Хворим, у яких інтраопераційно не було досягнуто чистоти країв резекції, виконувалась РМЕ.