Серед біологічних теорій шизофренії в даний час найбільш широке поширення одержали нейротрансмитеричну, особливо дофамінова, і дизонтогенетична гіпотези (остання зв'язана з припущеннями про порушення розвитку мозку на ранніх етапах його розвитку).
Дофамінова теорія. Ця теорія з часу своєї появи зазнала деяких зміни, і зараз було б вірніше позначати її як нейротрансмитеричну теорію, оскільки були встановлені сполучені зміни різних нейрохімічних систем мозку і відповідних нейротрансмотерів.
Дофамінова гіпотеза шизофренії була сформульована в середині 60-х років. Її виникнення тісно зв'язане з вивченням механізму дії нейролептиків. Більшість дослідників, затрудняючись назвати авторів і рік появи гіпотези, починають її виклад з посилання на фармакологічні роботи A. Carlsson і M. Lіnquіst (1963), у яких у процесі вивчення дії хлорпромазина і галоперидола було встановлено, що поведінкові ефекти цих препаратів позв'язані з посиленням обміну дофамина. Дофамінова гіпотеза народилася на основі двох груп психофармакологічних даних: 1) клінічно ефективні нейролептики різних хімічних груп (фенотіазіни, бутирофенони, тіоксантени й ін.) мають загальну здатність блокувати постсинаптичні дофамінові D2-рецептори і існує кореляція між їх клінічною ефективністю і виразністю антагоністичної дії стосовно О2-рецепторів; 2) агоністи дофаміну типу амфетаміну можуть викликати психози, що мають подібність з параноїдною шизофренією. Відповідно до дофамінової гіпотези передбачається, що при цьому захворюванні має місце підвищення активності дофамінової системи мозку зі збільшенням виділення дофаміну, посиленням дофамінової нейротрансмісії і гіперчутливістю дофамінових рецепторів, тобто передбачається, що дофамінові нейрони знаходяться в гіперактивному стані. H. Y. Meltzer (1980) на основі дофамінової гіпотези більше місце відводиться пресинаптичним дофаміновим ауторецепторам, що регулюють синтез, виділення дофаміну і відповідно активність дофамінергічних нейронів. Він вважає, що дофамінергічна гіперактивність може бути наслідком зниження їх функції або кількості [22].
Існує припущення, що ураження одних дофамінергічних терміналів може привести до компенсаторного посилення функції інших дофамінергічних структур [Pycock C. Y. et al., 1980]. Відповідно до цього M.Bannon і R. Roth (1983) висловили думку, що негативні симптоми шизофренії можуть бути пов'язані зі зниженням активності мезокортикальної частини дофамінергічної системи, а позитивні - з гіперактивністю підкіркових дофамінергічних структур. Більш широко питання клінічної гетерогенності шизофренії ставить T. J. Crow (1980). Він виділяє два клініко-біохімічних типи шизофренії: шизофренію типу І з перевагою позитивних розладів, зв'язуючи її з гіперактивністю постсинаптичних рецепторів дофамінергічної системи і вважаючи, що це визначає ефективність дофамінблокуючих нейролептиків при цьому типі, і шизофренію типу ІІ з перевагою негативних розладів, що він зв'язує з загибеллю дофамінергічних нейронів, особливо в префронтальній корі і частково з підвищеною чутливістю серотонінових рецепторів. Інші дослідники схильні думати, що в другому випадку мова йде про зниження функції дофамінергічних структур [Brambіlla F. et аl., 1978; Segal D., Janovsky D., 1978].
Ключовим у дофаміновій гіпотезі шизофренії є питання про стан рецепторів дофамінергічних нейронів. Перші спроби оцінити стан рецепторів у посмертно узятій мозковій тканині з'явилися наприкінці 70-х років із упровадженням методів радіолігандного зв'язування (у якості лігандів використовувалися 3Н-галоперидол, 3Н-спиперон і ін.), а потім і позитронно-емісійної томографії (ПЕТ), що дозволяє візуалізувати зв'язування рецептора з лігандом. Незважаючи на досить суперечливі результати, все-таки в частині досліджень були отримані дані, що свідчать про підвищення щільності (числа) дофамінових рецепторів при шизофренії [Snyder S., 1976; Lee Т., Seeman P., 1977, 1978, 1980; Owen F. et al., 1978; Mackey A. et al., 1982; Seeman P. et al., 1984]. Це особливо чітко було показано в нелікованих нейролептиками хворих [20].
Дотепер мова йшла в основному про дофамінові D2-рецептори. Однак ситуація з дофаміновою гіпотезою шизофренії виявилася значно більш складної після появи останньої генерації атипічних нейролептиків, до яких відносяться клозапін (лепонекс), рисперидон, сульпірід оланзапін, сероквель і ін. Як відомо, їх відрізняє дуже висока антипсихотична активність при маловиражених побічних ефектах, зокрема екстрапірамідних. Виявилося, що ці нейролептики зв'язують не тільки дофамінові D2-, D3-, D4-рецептори, але і серотонінові (5-НТ2) адренергічні (1) і навіть холінергічні і гістамінові рецептори [Gerlach J., Peacock L., 1995]. Найбільш виразною мультирецепторною дією володіють клозапін, оланзапін і сероквель (останній не діє тільки на холінергічні рецептори).
Значно великих труднощів представляє вивчення сполук, які відображають обмін дофамина в біологічних рідинах хворих, оскільки суперечливість отриманих результатів може бути обумовлена як гетерогенністю самої шизофренії, так і впливом численних факторів, що діють в організмі хворого.
Сучасний варіант дофамінової гіпотези шизофренії відбиває формування уявлень про можливості дисфункції дофамінергічної системи і розходженнях у функціональному стані окремих її структур. Багато спостережень свідчать про сполучення зниження функції мезокортикального відділу дофамінергічної системи з гіперфункцією її мезолімбічної частини [Davіs К., 1991]. На ультраструктурному рівні показані також різноспрямованість змін синаптичних утворень у межах однієї структури і наявність як дистрофічних, так і компенсаторних змін [2].
Приведені дані про взаємодію антипсихотичних засобів з різними рецепторами нейрохімічних систем мозку показують, що дофамінова гіпотеза шизофренії не може розглядатися ізольованно і правильні припущення про існування загальної нейротрансмитерної теорії, у рамках якої можливий тісний зв'язок і сукупність змін в окремих системах, що ще має бути вивченим. Проте в даний час у цій області маються гіпотези, що позначені як серотонінергічна, гамкергічна й інші.
Прообразом нейротрансмитерних гіпотез були так звані ауто-інтоксикаційні теорії. Розвиток аутоінтоксикаційних теорій був зв'язаний з виявленням в організмі хворих шизофренією різноманітних (білкових, низькомолекулярних) фізіологічно активних (токсичних) субстанцій, що дають нейротропні ефекти [Вартанян М. Е., 1970; Поліщук И. А., 1976; Bergen J. et al., 1960; Frіedhoff A, Van Wіnkle E., 1962; Heath R., Leach В., 1962; Heath R. G. et al., 1965; Frohman Ch. et al., 1971, і ін.]. Протягом наступних 20-30 років у різних лабораторіях світу були виділені з крові, сечі і цереброспинальної рідини хворих шизофренією різні по функціональній активності "токсичні" сполуки. В одних випадках вони пригнічували життєдіяльність біологічних об'єктів, використаних як тест-системи; в інших ці сполуки більш специфічно змінювали нейрональну активність ізольованих клітин мозкової тканини іn vіvo і в культурі іn vіtro; по-третє вони порушували інтегративні форми поводження різних тварин і людини [20]. Сама присутність токсичних факторів у біологічних рідинах хворих шизофренією не викликає сумнівів. Однак залишається неясним, наскільки ці аномальні субстанції причетні до специфічних механізмів патогенезу хвороби. Чи є вони первинними елементами біологічних порушень при шизофренії або цей "токсикоз" виникає внаслідок порушення центральних механізмів регуляції метаболізму (тобто вони вторинні стосовно основної ланки патогенезу хвороби)? Відповіді на ці питання поки немає. Останнім часом показане нагромадження в родинах хворих шизофренією родичів з токсичними факторами в біологічних рідинах організму. Більш того, розподіл родичів, що мають у біологічних рідинах токсичні субстанції, підтверджує істотну роль у їх виникненні спадкоємних факторів, що привертають до розвитку шизофренії. Деякі з виявлених аномальних метаболітів стали надалі використовуватися як біологічні маркери при генетичних дослідженнях.
Існуючої в даний час дофаминовой теорії передували біохімічні теорії, що називалися катехоламіновими [2]. Серотонінова теорія входила в групу теорій індоламінових. До цих теорій примикають концепції, згідно яким розвиток шизофренії зв'язується з порушенням функцій ензиматичних систем, що беруть участь в обміні біогенних амінів. Найбільшу увагу залучають такі ферменти, як МАО, катехоламінтрансфераза (КОМТ), дофамін-β-гідроксилаза й ін. Однак численні спроби установити ті або інші відхилення в їх змісті або зміни їхньої активності в біологічних рідинах організму при шизофренії привели до суперечливих результатів.
Сучасні теорії на відміну від попередніх аутоінтоксикаційних гіпотез відображають зміни насамперед на рівні мозку, тобто є рецепторно-нейрохімічними.
Згідно серотонінової теорії, розвиток шизофренії обумовлений недостатністю серотонінергічної нейротрансмісії [20]. Ця гіпотеза народилася на основі спостережень за психотоміметичною дією диетиламіду лізергінової кислоти (ЛСД), що є блокатором серотонінових рецепторів. Із серотоніновою гіпотезою подібна і норадренергічна гіпотеза, висунута L. Steіn і C. Wіse у 1971 р. Вони припустили, що в основі шизофренії лежить дегенерація норадренергічних нейронів. На появу цієї гіпотези у визначеній мірі вплинули спостереження за ефектами 6-оксидофаміна, що як нейротоксин вибірково уражає норадренергічні нейрони. Автори гіпотези вважають, що дефіцит норадренергічної нейротрансмісії може пояснити не тільки виникнення симптомів гострої шизофренії, але і розвиток дефектних станів і негативних проявів хвороби (втрату енергетичного потенціалу, ангедонию й ін.). Поки доказів первинної норадренергічної дисфункції при шизофренії не існує. Можна лише взяти до уваги дані про те, що один з найбільш сильних антипсихотичних препаратів - клозапін - стимулює норадренергічну активність [20].