Останнім часом підсилився інтерес також до глютамінергічної системи мозку. Припускають, що при шизофренії розвивається дисфункція цієї системи. Цей інтерес обумовлений насамперед психотомічними ефектами фенциклидіна, дія якого зв'язана з впливом на NMDA-рецептори. Цьому відповідають спостереження R. Wazіrі (1996) і E. Lіederman і соавт. (1996), що дозволили зробити висновок, що гліцин у високих дозах може викликати поліпшення в стані хворих шизофренією (особливо у відношенні негативних симптомів і у випадках терапевтично резидентного захворювання). Суть у тім, що гліцин, будучи коагоністом глутаматергічної нейротрансмісії, потенціює NMDA-рецепторну передачу й одночасно гальмує дофамінергічну нейротрансмісію.
У літературі існують припущення про зв'язок шизофренії з гіпоактивністю гамкергічної системи мозку. Однак J. Garbutt і D. Van Kammen (1983), проаналізувавши відповідні матеріали, відзначили що, незважаючи на здатність ГАМК гальмувати функцію дофамінергічних нейронів, поки немає ні біохімічних, ні фармакологічних доказів у відношенні ролі ГАМК у патогенезі цього захворювання. У роботах знайшло відображення також прагнення зв'язати дофаминовую гіпотезу шизофренії з представленнями про патогенетичну роль при цьому захворюванні нейропептидів, зокрема ендорфінів. Існують припущення про ролі в генезі шизофренії як надлишку опіоїдних пептидів. M. J. Іadarola і соавт. (1991) звернули увагу на наявність ряду речовин нейропептидної природи в дофамінергічних нейронах. Досліджуючи чорну субстанцію в посмертно узятому мозку у випадках шизофренії, вони виявили в ній підвищений вміст проенкефалінового пептиду. Автори зробили висновок, що збільшення синтезу пептидів може обумовлювати дофамінергічну гіперактивність. Аналогічна ситуація склалася з простагландиновою гіпотезою шизофренії, що постулює патогенетичну роль надлишкового синтезу простагландинів при шизофренії. У той же час D. Horrobіn (1977, 1979) припускає, що при цьому захворюванні існує простагландинова недостатність.
Варто розглянути й одну із сучасних аутоінтоксикаційних теорій - гіпотезу вільних радикалів. В основі її лежить уявлення про гіперпродукцію дофаміну в деяких структурах мозку з посиленням дофамінового обміну, що приводить до утворення високотоксичних вільних радикалів, здатних викликати ушкодження нейронів, хоча відомо, що вільні радикали виникають у процесі обміну і багатьох інших речовин, насамперед ліпідів (перекісне окислювання ліпідів) [20].
Імунологічні гіпотези шизофренії ґрунтуються на уявленнях про аутоімунні процеси, тобто на здатності організму виробляти антитіла до антигенів власних тканин (зокрема, до тканин мозку, що є одним із забар'єрних органів).
Спочатку механізм розвитку хвороби зв'язувався з виробленням в організмі хворих антитіл проти мозкових антигенів (противомозгових антитіл), доказу існування яких у крові і спинномозковій рідині при шизофренії були отримані багатьма авторами [20]. Надалі в міру розвитку уявлень про механізми аутоиммунних реакцій увага дослідників було зосереджено на вивченні особливостей клітинного імунітету. Було встановлено, що при шизофренії існують два генетично детермінованних порушення - наявність антитимоцитарних антитіл і зниження функції Т-лімфоцитів супресорів. Ці порушення можуть розглядатися як фактори ризику розвитку цього захворювання [20]. Зміна імунологічного гомеостазу, обумовлена зниженням регулюючої функції системи Т-лімфоцитів супресорів, приводить до активації гуморального імунітету, результатом якого є утворення антитіл до різних компонентів нервової тканини (мозкоспецифічним білкам, рецепторам, нейротрансмитерам і ін.) і гаптенам (у тому числі до лікарських речовин). Отримані на цьому шляху результати дозволяють сподіватися на його плодотворність у розумінні ролі імунологічних порушень для патогенезу хвороби. Але в цілому в даний час відзначається тенденція говорити не про імунологічну гіпотезу шизофренії, а про імунологічний компонент патогенезу цього захворювання.
Теорія порушення розвитку мозку (дизонтогенетична). Ця теорія, що позначається в англомовній літературі ємним поняттям "neurodevelopment-mental theory", займає усе більш і більш помітне місце в сучасних уявленнях про етіологію і патогенез шизофренії. Хоча ідея про порушення розвитку мозку при шизофренії і не нова, проте відповідні представлення одержали особливий розвиток в останні два десятиліття на основі даних КТ про існування структурної патології мозку на макроскопічному рівні, з одного боку, і досягнень в області комп'ютеризованої морфометрії субклітинних структур, що дозволяють вивчати міжклітинні зв'язки і їх перебудови, з іншої.
Сутність цієї теорії зводиться до того, що визначальне виникнення шизофренії патологія може виникати під впливом генетичних, токсичних, вірусних і інших факторів у пренатальном періоді. Структурні зміни, які відбуваються, будучи компенсованими в силу високої пластичності мозку, що розвивається, можуть передувати маніфестації хвороби, не прогресуючи. Особливість такої гіпотези дизонтогенеза полягає в тому, що мозкова патологія виражається не в грубих морфологічних дефектах і аномаліях розвитку, а може виступати лише як незрілість клітинних систем або перекручування їхнього розвитку у виді наслідків порушення проліферації і міграції клітин, зміни їх орієнтації, а також порушення зв'язку між окремими клітинними популяціями, у тому числі на рівні синаптических утворень і рецепторів, тобто міжклітинних контактів. Ці порушення, відповідно до розглянутої теорії, можуть приводити до утворення "помилкових зв'язків" у нервовій системі [39].
Важливим у теорії дизонтогенезу є припущення, що відхилення в розвитку мозкових структур на клітинному і субклітинному рівні лежать в основі ризику по шизофренії, а розвиток клінічної симптоматики, тобто маніфестація хвороби, відбувається під впливом стресових факторів, що викликають декомпенсацію функції відповідних "недосконалих структур".
Викладені загальні положення теорії дизонтогенезу в роботах окремих дослідників переломлюються по-різному. Так, G. W. Roberts і соавт. (1986, 1987, 1988) думають, що ушкодження мозку (токсичне, інфекційне й ін.) може спостерігатися в період внутрішньоутробного розвитку, протягом ІІ-ІІІ половині вагітності, тобто на 6-9-м місяці, коли йде формування лімбічної системи. K. F. Berman і D. R. Weіnberger (1989) розглядають патологію мозку при шизофренії як "уроджену слабість" відповідних структур, а не як патологію, властивої власне шизофренії. R. M. Murray і S. W. Lewіs (1987), виходячи з того, що дозрівання мозку характеризується не тільки проліферацією і міграцією клітинних елементів, але і їхньою загибеллю й елімінацією, вважають, що при шизофренії може відбуватися зайве руйнування нервових кліток, що обумовлює незрілість клітинних систем. Ці автори солідаризуються з D. R. Weіnberger (1986), що думає, що рання поразка мозку при шизофренії може бути тривалий час латентним до того часу коли мозок дозріє і буде активно функціонувати, а при відповідній функціональній напрузі виявляється його дефектність. A. J. Conrad і A. B. Scheіbel у 1987 р. висунули свій варіант концепції порушення розвитку мозку при шизофренії, назвавши його "ембріологічною гіпотезою". Відповідно до їхніх представлень, унаслідок вірусного або іншого захворювання матері під час вагітності відбувається порушення міграції нейронів з наступною зміною цитоархітектоніки і відповідно взаємодії клітинних елементів.
Теорія порушення розвитку мозку має варіанти, що виходять за межі ембріонального або раннього постнатального періоду життя. У зв'язку з цим деякі дослідники звертають увагу на критичні періоди життя, зокрема на пубертатний, котрий вважається останнім у формуванні мозкових структур у відношенні стабілізації межнейрональних зв'язків. Відповідно до існуючих представлень, украй висока щільність синапсів у раннім дитинстві (після народження) дозволяє забезпечувати дуже високу пластичність нервової системи дитини, але за рахунок зниженої ефективності і недостатньої раціональності роботи клітинних систем [39]. В міру дорослішання зв'язку між клітками стають більш специфічними й інформаційною здатністю мозку зростає внаслідок деякого зниження його пластичності. Саме в підлітковому періоді відбувається генетично запрограмована елімінація синапсів, і помилка в цьому процесі може вести до надлишкової або недостатньої їх елімінації або до становлення помилкових зв'язків. І. Feіnber (1983), розвиваючи представлення про перекручування формування міжклітинних зв'язків при шизофренії, висловлює думка, що будь-яке порушення процесу елімінації синапсов повинне виражатися в порушенні мислення. Його погляди погодяться з положеннями, висунутими L. F. Saugstad (1989), що звертає увагу на те, що при шизофренії часто спостерігається затягнутий пубертатний період, що приводить до надмірного зниження синаптичної щільності, затримці розвитку мозкових структур і недосконалості міжклітинних зв'язків.
В даний час усе більше поширення одержує точка зору, що виявляється пренатальна патологія може виникати не тільки під впливом різних зовнішніх факторів (вірусних інфекцій, стресів, акушерських ускладнень), але і генетичних, зокрема в зв'язку з дефектом генів, що кодують міграцію і формування структур нейронів, що забезпечують міжклітинні зв'язки.
Визначеними аргументами на користь гіпотези порушення раннього розвитку мозку при шизофренії є дані про підвищення змісту в цереброспинальной рідини хворих так званих молекул адгезії нервових кліток (N-CAM) - речовин, що відіграють велику роль у процесах міграції, "розпізнавання" нервових кліток і встановленні зв'язку між ними, а також зміна змісту в крові речовин, котрі відносяться до "факторів росту нервів" [20].