Это подтверждает представления о том, что хроническое течение ИБС сопряжено с перманентным системным воспалением, усиленной продукцией активированными моноцитами цитокинов и непрерывной стимуляцией нейтрофилов. Активность воспаления резко возрастает при развитии ОКС, проявляясь повышением уровня в крови реактантов острой фазы СРП и 5АА, а выраженность этих изменений во многом является прогностическим признаком тяжести исхода [157]. Показано, что у пациентов с ОКС и летальным исходом уровень 8АА достоверно выше, чем у лиц, у которых клиническое состояние стабилизировалось (соответственно 6,28 и 0,75 мг/дл). Высокую прогностическую значимость уровня 5АА отмечали и у больных с отсутствием некроза и отрицательными результатами определения кардиального тропонина [182].
У больных с ИБС необходимо различать острый и хронический компоненты системного воспалительного ответа. В условиях обострения ИБС происходит дополнительная активация моноцитов с усилением продукции провоспалительных цитокинов Содержание ФНО-а в крови у больных с нестабильной стенокардией увеличивается в 6 раз по сравнению с нормой и в 4 раза— по сравнению с пациентами со стабильной стенокардией. Содержание ИЛ-113 возрастает соответственно в 3 и в 2,5 раза, подтверждает участие системного воспалительного процесса атеросклероза, так и его острых клинических проявлений. При этом хронический ответ, характерный для больных со стабильным течением, проявляется наличием неспецифического маркера воспаления - УСАМ, содержание которого не изменяется в условиях дестабилизации. В то же время, эндотелиальный УСАМ более специфично высвобождается при ОКС с динамикой, аналогичной динамике реагента острой фазы — фибриногена.
Известно, что продукция УСАМ-1 ограничена клетками атеросклеротической бляшки, что свидетельствует об интенсивности текущего в нем воспаления, тогда как УСАМ-1 продуцируется и другими клетками гемопоэтического ряда, фибробластами и потому отражает более генерализованные воспалительные реакции, не ограниченные пределами бляшки. Именно поэтому УСАМ-1, наряду с СРП и фибриногеном, являются предикторами будущих кардиальных событий еще у исходно здоровых лиц, тогда как УСАМ — у лиц с наличием коронарного атеросклероза [21].
Значимость воспалительного процесса в определении острого характера течения и тяжести исхода ИБС показана в проспективном исследовании, длившемся в среднем 2,7 года и включавшем 1246 больных. У пациентов с летальным исходом установлен достоверно более высокий уровень растворенных молекул адгезии: к ЮАМ-1 - на 23 %, к УСАМ-1 - на 70 %, к Е-селектину - на 30 %. При учете всех сопутствующих факторов риска УСАМ-1 оставался независимым и достоверным прогностическим признаком будущего летального кардиального исхода, и у пациентов в верхнем квартиле его распределения риск был в 2,8 раза выше, чем в нижнем. В то же время, эта связь не зависела от выраженности системного воспаления и отмечалась как при высоком, так и низком уровнях СРП.
Это означает, что повышенный уровень в крови растворенных молекул адгезии УСАМ-1 является отражением воспалительного процесса низкой градации в атеросклеротической бляшке, разделяющего ее нестабильность и возможность развития ОКС. Имуносодержание молекул адгезии в крови отражает риск дестанации ИБС в большей степени, чем содержание СРП.
Важнейшим механизмом связи между системным воспалением и развитием острых форм ИБС является дисфункция эндотелия, которая возникает в результате действия инфекционных возбудителей или провоспалительных цитокинов и сочетается с возрастанием концентрации в крови факторов свертывания, прежде всего фибриногена. При ОКС по сравнению с хроническим течением ИБС происходит резкое угнетение функции эндотелия на системном уровне, и интенсивность ЭЗР уменьшается более чем на 40 %. Выраженность этих нарушений зависит от активности системной воспалительной реакции, и наибольшее угнетение функции эндотелия отмечено у больных с содержанием СРП в крови выше 5 мг/л [106]. В исследованиях на добровольцах установлено, что даже кратковременное действие эндотоксина или провоспалительных цитокинов резко угнетает ЭЗР в течение нескольких дней. Этот эффект получил название «оглушение эндотелия»; он возникает в результате действия провоспалительных цитокинов (особенно ФНО-а), которые угнетают способность эндотелиоцитов продуцировать и устраняют их дилататорное и антиагрегаторное действие.
Неоднократно показано, что даже выраженное уменьшение просвета венечной артерии в результате ее стенозирования не является причиной развития острых коронарных событий до тех пор, пока атеросклеротическая бляшка остается интактной. В ряде случаев даже очень крупные облитерирующие бляшки могут оставаться бессимптомными. Стабильность бляшки зависит от баланса, с одной стороны, содержания липидов и воспалительных клеток, с другой — количества фиброзной ткани. Независимо от размера, бляшки с тонкой покрышкой и большим содержанием в ядре липидов и воспалительных клеток склонны к разрушению, причиной которого является активация локального хронически текущего воспалительного процесса, инициированного гемодинамическими факторами, противоспалительными цитокинами-окисленными липидами и ЛП.
В активной бляшке находятся макрофаги, определяющие развитие и поддержание воспаления, способствующие дестабилиции, и ГМК, которые синтезируют соединения, образую фиброзную капсулу бляшки и определяющие ее стабильно ГМК являются практически единственным типом клеток, способным образовывать матриксные компоненты покрышки бляшки. Поэтому ТСР-Р, который обеспечивает превращение ГМК в секреторный фенотип, активирует их пролиферацию и секрецию коллагена, является одним из важнейших факторов стабилизации бляшки [98]. В стабильной бляшке содержится только незначительное количество воспалительных клеток и много ГМК, тогда как в бляшке, подверженной разрушению, содержание макрофагов и Т-клеток отчетливо преобладает над содержанием ГМК.
Мигрировавшие в стенку сосуда воспалительные клетки под действием ФНО-а, ИЛ-113, МСР-1 и РОСР экспрессируют ММРз, осуществляющие деструкцию внеклеточного матрикса, что значительно уменьшает прочность фиброзной капсулы. Этот процесс медиируется активацией фактора КР-кВ, и гиперэкспрессия его ингибитора ТкВа, в частности - при проведении липидоснижающей терапии статинами, значительно уменьшает продукцию ММРз, способствуя стабилизации бляшки [27]. Разновидность ММРз, продуцируемая макрофагами, определяет разрушение фиброзной капсулы бляшки, тогда как ММРз, продуцируемые ГМК, принимают участие в миграции ГМК и развитии стеноза после проведения ангиопластики [244].
Участие макрофагов в дестабилизации атеросклеротической бляшки не ограничивается их способностью разрушать матрикс посредством продукции ММРз. Наряду с 1РК-у, который продуцируется активированными Т-клетками, они также угнетают способность ГМК синтезировать компоненты матрикса. Помимо этого, сочетание ИЛ-1(3 и ФНО-а, продуцируемых макрофагами, с 1РМ-у вызывает апоптоз ГМК [242]. Параллельно этому, в активной атеросклеротической бляшке уменьшается содержание Гп2 лимфоцитов и снижается их способность продуцировать ИЛ-Ю, который является основным ингибитором синтеза цитоинов, подавляет функцию макрофагов и Т-лимфоцитов. Все это представляет основу связи между активацией локального воспаления в атеросклеротической бляшки и ее нестабильностью [162].