Реферат на тему:
«Значимость системного воспаления в дестабилизации клинического течения ИБС»
О значимости системного воспаления в дестабилизации клинического течения ИБС свидетельствует также возрастание у пациентов с нестабильной стенокардией и острым ИМ концентрации в плазме 5АА — высокочувствительного индикатора воспалительного процесса, и провоспалительного цитокина ИЛ-6, главной детерминанты продукции белков острой фазы. Закономерно то, что у пациентов с нестабильной стенокардией выраженное повышение уровня ИЛ-6 и СРП в плазме отражает продукцию ИЛ-6 макрофагами в нестабильной атеросклеросклеротической бляшке и свидетельствует о роли воспаления в переходе в острую фазу В исследовании, включавшем 76 пациентов с ИБС, показано, что трансформация стабильной стенокардии в нестабильную сопровождалась выраженным возрастанием активности системного воспалительного процесса с увеличением содержания в крови ИЛ-8, МСР-1 и моноцитарного воспалительного пептида-1а (М1Р-1а). Это определялось повышением активности воспалительных клеток крови, и моноциты, выделенные у лиц с нестабильной стенокардией, спонтанно и при стимуляции ЛПС высвобождали больше ИЛ-8, МСР-1 и М1Р-1а, чем моноциты лиц со стабильной стенокардией и моноциты контрольных испытуемых. Стимулированные Т-клетки пациентов с нестабильной стенокардией также высвобождали больше М1Р-1а, чем клетки пациентов двух других исследованных групп.
Появление в крови при системном воспалении его медиаторов ФНО-а, ИЛ-113, перекиси водорода приводит к быстрой, но транзиторной деградации 1кВа в клетках стенки сосуда с последующим ресинтезом в течение 1 ч. Также быстро и транзиторно активируется фактор КР-кВ с последующим связыванием с ДНК в ядре и лавинообразным возрастанием активности локального воспалительного процесса, что способствует разрушению бляшки и развитию ОКС.
Существенная роль воспаления в патогенезе ОКС отчетливо проявляется резко измененным спектром цитокинов в плазме. Содержание противовоспалительного цитокина ИЛ-10, который оказывает инактивирующее влияние на макрофаги и Т-клетки, у 45 исследованных больных с нестабильной стенокардией было в 2 раза меньшим, чем у 50 больных со стабильной (соответственно 14,0 и 28,4 пг/мл), тогда как содержание ИЛ-6 — в 2 раза большим (соответственно 20,9 и 11,4 пг/мл) [357]. Подобная зависимость была также отмечена при наблюдении на протяжении 6 мес у 547 пациентов с ОКС. У пациентов с высоким уровнем ИЛ-10 риск летального исхода был значительно ниже, а между содержанием в плазме ИЛ-10 и СРП определялась обратная корреляция. При этом прогностическая значимость уровня ИЛ-10 отчетливо возрастала при высоких уровнях СРП [102].
Изменения профиля цитокинов крови при повышенном развития ОКС связаны с тем, что высокая активность воспалительного процесса в склонной к разрушению бляшке определяется наличием в ней активированных макрофагов, продуцирующих Р-клеток, высвобождающих ФНО-а, ИЛ-10 и уменьшенным содержанием Р-клеток, являющихся основным продуцентом ИЛ-10. ИЛ-10 является важнейшим ингибитором синтеза цитокинов, подавляет функцию макрофагов, и при выраженном уменьшении его экспрессии в атеросклеротической бляшке отмечается снижение ее стабильности в сочетании с возрастанием экспрессии ИЛ-10 и количества апоптозных клеток [162].
Наличие активного системного воспалительного процесса у лиц с развивающейся нестабильной стенокардией проявляется также повышенным уровнем в плазме 8-изопростанов — продукта и маркера свободнорадикальной пероксидации мембранных липидов, тогда как содержание в плазме антиоксидантных соединений, витамина Е и Р-каротена у больных с дестабилизацией ИБС достоверно снижено. Поэтому содержание в плазме ИЛ-8 и МСР-1 при нестабильной стенокардии положительно коррелирует с уровнем 8-изопростана и отрицательно — с уровнем витамина Е и Р-каротена. Помимо этого, у лиц с нестабильной стенокардией продукция СОР моноцитами, как спонтанная, как и стимулированная зимозаном и МСР-1, значительно усилена, что свидетельствует о существенном возрастании активности моноцитов.
Самостоятельное патогенетическое и прогностическое значение факторов воспаления в развитии ОКС подтверждается и тем, что у лиц с вариантной стенокардией, несмотря на частые и продолжительные эпизоды ишемии миокарда, уровень СРП в крови значительно ниже, чем при нестабильной стенокардии.
Увеличенное содержание в крови маркеров воспаления является особенно отчетливым прогностическим признаком коронарных событий у пациентов со стабильным или бессимптомным течением ИБС. Это убедительно свидетельствует том, что воспаление, лежащее в основе дестабилизации ИБС, имеет самостоятельный характер и не зависит ни от выраженности стенозирующего поражения венечных сосудов, ни от некроза миокарда.
Значимость системного воспаления в развитии ОКС была подтверждена также в большом проспективном исследовании с участием 15 тыс. здоровых (на момент включения в исследование). У 202 из них на протяжении 6 лет развился им сходный уровень ИЛ-6, который был достоверно выше (на 25 %). У лиц верхнем квартиле содержания ИЛ-6 риск развития ИМ был в 3 раза выше, чем в нижнем, и в каждом последующем квартиле он возрастал на 38 %. При этом уровень СРП четко коррелировал с активностью ИЛ-6. Существенную роль в активации системного воспаления, дестабилизации атеросклеротической бляшки и развитии ОКС играют окисленные ЛПНП, которые способствуют усилению экспрессии ММР-1 (коллагеназы) и ММР-3 (стромелизина-1) в эндотелиоцитах посредством взаимодействия с эндотелиальными рецепторами. Этот эффект отмечался при инкубации культуры эндотелиоцитов пупочной вены человека с окисленными ЛПНП и блокировался специфическими моноклональными антителами.
Приведенные данные указывают на то, что патогенез ОКС определяется образованием порочного круга между оксидантным стрессом, активностью системного и локального воспалительного процессов. Применение антиоксиданта глютатиона способствовало прерыванию этого порочного круга, существенно ослабляло стимулирующее действие хемокинов на продукцию моноцитами ИЛ-8 и МСР-1, и этот эффект особенно был выражен у лиц с нестабильной стенокардией [15].
Риск развития острых коронарных событий существенно возрастает при активации локального воспаления в интиме, однако оно может являться следствием повторного повреждения эндотелия в условиях острых или хронических системных воспалительных процессов. Системное воспаление и локальные процессы, происходящие в атеросклеротической бляшке, связаны с усиленной экспрессией эндотелиоцитами и клеточными элементами интимы (макрофагами, ГМК и пенистыми клетками), которые активируют локальное воспаление [16].
Значение системного воспаления в дестабилизации ИБС и прогностическая ценность определения его маркеров были подтверждены при длительном наблюдении 53 пациентов, перенесших нестабильную стенокардию. При выписке у половины из них уровень СРП оставался повышенным, и 70 % пациентов этой группы поступили с повторной нестабильностью или ИМ в течение одного года. Это означает, что системное воспаление, связанное у части больных с инфицированиемзначительно повышает риск развития острых коронарных событий у больных с ИБС.
Биохимические признаки острого системного воспаления отмечают практически у всех больных с нестабильной стенокардией, но только у 45 % пациентов с клинически немым началом острого ИМ. Уровень СРП у больных на этапе нестабильной стенокардии повышен почти в 3 раза (8,8 по сравнению с 3 мг/л у пациентов с бессимптомным началом ИМ), уровень 5АА — более чем в 8 раз (соответственно 29 и 3,4 мг/л). После развития некроза, несмотря на сопоставимый размер ИМ и клинические признаки реперфузии, в группе с предшествовавшей нестабильной стенокардией отмечали достоверно более высокий уровень ИЛ-6, чем у больных без предшествовавшей стенокардии (соответственно 87 и 19 пг/мл), СРП (соответственно 50 и 31 мг/л) и 5АА (соответственно 228 и с 45 мг/л). При этом выраженность острого системного воспаления не коррелировала ни со степенью атеросклеротического поражения венечных артерий, ни с размером зоны ИМ, и потому воспаление не являлось следствием хронической ишемии или острого некроза миокарда. Помимо этого, на пике ИМ у больных с предшествовавшей нестабильной стенокардией сохранялся значительно более высокий уровень СРП, что было предвестником более тяжелого исхода.
Вопрос о характере взаимоотношений между локальным и системным воспалением, их сравнительной значимости в прогрессировании и дестабилизации атеросклеротической бляшки остается дискуссионным. Так, при аутопсии у 42 лиц пожилого возраста установлено соответствие размеров бляшек и интенсивности ремоделирования стенки в парах бедренных артерий при том, что активность локального воспаления, протекающего в бляшках, отчетливо различалась. Это свидетельствует о преимущественно системном характере факторов, ответственных за развитие атеросклеротических поражений [284], так как медиаторы системного воспаления в конечном итоге значительно усиливают и реакцию протекающую локально в атеросклеротической бляшке, что снижает ее стабильность и предрасполагает к разрушению фиброзной покрышки.
Он не ограничивается подсистемами как при стабильной стенокардии, а имеет сегментный характер и распространяется также на непораженные части сосудов [249]. Помимо этого, воспаление, развивающее дестабилизации ИБС, отличается характером активации воспалительных клеток крови. У больных с ИБС, как при хроническом течении, так и с острыми формами, отмечена выраженная активация мононуклеарных клеток — моноцитов и Т-лимфоцитов. В то же время, для острого течения ИБС характерна преимущественная активация нейтрофилов. Умеренно повышенная их базальная активность и продукция СОР у больных со стабильной стенокардией при стимуляции цитокинами ФНО-а и ГРК-у может возрастать еще в 2 раза, тогда как при ОКС она максимально повышена уже в базальном состоянии и не возрастает при дополнительной стимуляции [239]. Активация нейтрофилов в значительной мере связана со стимулирующим действием на них РАР и является не только индикатором, но и причиной перехода стабильной ИБС в нестабильную.