Роль рецепторов в действии лекарств
Эффект большинства лекарств на организм есть результат взаимодействия их с определенными макромолекулярными комплексами, которые принято обо-значать понятием рецептор. В большинстве случаев рецепторы для лекарств образуют различные белки, при этом особый интерес представляют те из них, которые в норме являются рецепторами для эндогенных соединений. Вещество, которое специфически соединяется с рецептором, называется лигандом. Препа-рат, который соединяется с физиологическим рецептором и вызывает сходные эффекты с эндогенным лигандом, называется агонистом. Препарат, который, связываясь с рецептором, предупреждает действие лиганда или вызывает проти-воположный эффект, нежели эндогенный лиганд, называется антагонистом. Со-временная теоретическая фармакология уделяет большое внимание исследова-нию качественной и количественной характеристики взаимодействия лекарст-венных препаратов с рецепторами. На основе этих знаний в настоящее время создаются препараты с направленным механизмом действия, влияющие лишь на определенные рецепторы.
Факторы, влияющие на эффект лекарственного препарата
1. Способ введения препарата. Как правило, при парентеральном введении
препарата его эффект в большинстве случаев проявится быстрее и будет сильнее
выражен, чем при энтеральном введении. Однако различия могут касаться не
только количественной характеристики эффекта, но и иногда качественной. На
пример, сульфат магния при введении внутривенно вызывает выраженный гипо
тензивный эффект, а при введении через рот является мощным слабительным
средством, не оказывая влияния на АД.
3. Возраст больного. Хорошо известно, что лекарственные препараты име
ют особенности действия на организм детей младшего возраста и пожилых людей. Связано это в основном с тем, что у детей многие системы организма еще не до конца развиты, а у пожилых - начался естественный период угасания функций.
Именно поэтому в последние годы сформировались две смежные дисциплины -педиатрическая фармакология и гериатрическая фармакология. В процессе изучения фармакологии мы будем касаться некоторых их аспектов.
4. Пол больного. В большинстве случаев, при прочих равных условиях, лекарства оказывают одинаковое влияние на организм мужчины и женщины. Однако эффекты половых гормонов и некоторых родственных им соединений на организм мужчины и женщины отличаются принципиально. Так, например, при опухоли молочной железы у женщин ее собственные (женские) половые гормоны
являются стимуляторами роста опухоли, а мужские половые гормоны - тормозят
рост опухоли. Поэтому для снижения активности опухолевого роста женщине в
подобных случаях часто вводят мужские половые гормоны, и, наоборот, при
опухолях простаты у мужчин им с той же целью вводят женские половые гормо
ны.
5. Индивидуальная чувствительность. Вследствие ряда генетических (врож
денных) или приобретенных в течение жизни особенностей, некоторые люди
могут необычным образом реагировать на введение определенного лекарствен
ного препарата. Это может быть связано с отсутствием каких-либо ферментов и
рецепторов, играющих важную роль в действии этого препарата. Однако в боль
шинстве случаев это связано с аллергическими проявлениями при повторном
введении лекарств, которые могут варьировать от незначительных кожных про
явлений до угрожающих жизни бронхоспазма, коллапса и шока. Вариантом ин
дивидуальной чувствительности человека является идиосинкразия, при которой
на первое в жизни введение лекарственного препарата организм больного отве
чает совершенно необычно, бурно, вплоть до анафилактического шока. Предска
зать такую реакцию бывает невозможно.
5. Особые состояния организма. Периоды полового созревания, беремен
ность, роды, половое угасание являются особыми состояниями организма чело
века, в которые действие некоторых лекарственных препаратов может значи
тельно изменяться. Например, при беременности действие ряда препаратов на
организм женщины может ослабляться из-за того, что идет распределение и в
организм плода, в том числе метаболизм в его печени. При этом надо учитывать
и возможное побочное действие препарата на развивающийся плод.
6. Наличие определенных условий. Некоторые препараты не оказывают
своего действия без того, чтобы имелись ряд условий в организме. Например,
жаропонижающие средства (парацетамол) оказывают свое действие лишь при
повышенной температуре, а на нормальную температуру они не влияют. Сердеч
ные гликозиды проявят свое кардиотоническое действие лишь при наличии сер
дечной недостаточности.
7. Режим и диета могут значительно повлиять на действие лекарственного
препарата. Обильная и богатая белком пища, как правило, затрудняет всасывание
препарата, а значит - снижает скорость наступления и силу проявления эффекта.
С другой стороны, растительные жиры и алкоголь значительно ускоряют процесс
всасывания в кишечнике. Регулярность питания, правильное чередование труда и
отдыха, физические упражнения, свежий воздух приводят организм человека к
оптимальному состоянию для наилучшего действия лекарства.
Явления, возникающие при повторном введении лекарства
Чаще всего в лечебной практике лекарственные препараты назначаются многократно в течение определенного времени (курсовое лечение). При этом возможны следующие варианты ответной реакции организма:
1. Фармакологический эффект препарата не изменяется при повторном
применении. Наиболее часто встречающийся вариант и наиболее желательный.
Все вновь создаваемые в настоящее время лекарственные препараты не должны
изменять своего эффекта при повторных введениях.
2. Эффект препарата усиливается при повторном применении. Это может
происходить в результате следующих процессов;
а) материальная кумуляция - при повторном введении одного и того же ве
щества в организме в результате снижения процессов элиминации накапливается
лекарственный препарат, т.е. материальный субстрат. В результате материальной
кумуляции эффект препарата при повторных введениях его становится все боль
ше и больше и может перерасти из терапевтического действия в токсическое.
Примерами лекарственных препаратов, способных кумулироваться материально,
являются сердечные гликозиды и непрямые антикоагулянты.
б) функциональная кумуляция - при повторном введении одного и того же
вещества накапливается не он сам, а его эффект. Примером такого действия яв
ляется длительное применение этилового спирта при алкоголизме, приводящее к
токсическому действию на ЦНС в виде острого психоза, называемого "белая
горячка".
3. Ослабление фармакологического эффекта при повторном применении
называется привыкание, или толерантность. Привыкание характеризуется посте
пенным ослаблением эффекта при длительном применении лекарственного пре
парата, в результате чего для достижения того же самого эффекта приходится
повышать вводимую дозу лекарства. Привыкание может возникнуть в результате
интенсификации элиминации препарата (повышение активности печеночных
ферментов - характерно для барбитуратов) или при снижении чувствительности
рецепторов к нему (уменьшение числа бета-адренорецепторов при длительном
применении бета-адреномиметиков). Вариантом этого действия является тахи-
филаксия - то есть быстрое привыкание, при котором фармакологический эффект
может полностью исчезнуть уже после нескольких последовательных введений.
Примером тахифилаксии является эффект непрямого адреномиметика эфедрина.
При первом введении эфедрин оказывает хорошее сосудосуживающее действие,
а при нескольких последовательных введениях с небольшим интервалом эффект
его пропадает. Механизм этого действия связан с тем, что эфедрин оказывает
свой эффект за счет выброса из нервных окончаний медиатора норадреналина, а
при истощении его запасов исчезает и его эффект.
4. Лекарственная зависимость, или пристрастие. Некоторые химические
соединения при повторном введении в организм определенным образом вмешваются в обменные процессы и приводят к тому, что у человека возникает тяга к повторному их приему. Таким эффектом обладают лекарственные препараты с наркотическим типом действия (морфин, кодеин, этанол и др.), а также ряд нелекарственных наркотических средств (героин, кокаин, марихуана). При отмене препарата у человека, у которого возникла лекарственная зависимость к нему, проявляется специфический симптомокомплекс - абстинентный синдром (ломка, похмелье), который доставляет сильный дискомфорт человеку, иногда мучитель-ный, вплоть до угрожающих жизни состояний. Лекарственная зависимость может быть психическая, проявляющаяся в основном в психической сфере, и физическая, проявляющаяся жалобами со стороны внутренних органов. Лекарственные препараты с наркотическим типом действия подлежат особому учету, хранению и отпуску. Лечение наркомании чрезвычайно сложная задача современной медицины, и положительные результаты этого лечения, к сожалению, бывают гораздо реже, чем отрицательные.
5. Сенсибилизация. При введении в организм препарата, являющегося антигеном, он стимулирует образование антител к нему, и при повторном введении возникает реакция антиген - антитело с типичными аллергическими проявлениями. Это характерно в основном для белковых препаратов (инсулин) или крупномолекулярных соединений (гормоны). Однако такая реакция может быть и на низкомолекулярные соединения, которые становятся полноценными антигенами, соединяясь с белками (альбуминами) крови.