Существует большое количество специализированных нейромодуляторов. В головном мозге из прогестерона образуются активирующие мозг нейромодуляторы – нейростероиды. В отличие от большинства стероидных гормонов они действуют не путём проникновения в ядро клетки и соединения с ядерными рецепторами, а в результате активации ГАМКА– рецепторов нейронов [38, 41, 43].
Описанные 3 типа СТС опосредуют действие и некоторых других ингибирующих модуляторов, в том числе и пока единственного нуклеозидного НТ – аденозина. Через свои А1-рецепторы он снижает концентрацию ионов Са2+ в нейронах, что ингибирует высвобождение многих НТ, снижает тонус головного мозга, способствует утренней вялости [43, 44, 45].
Важный класс нейромодуляторов – моноамины: катехоламины (КА) и индолилалкиламины. КА синтезируются из аминокислоты тирозина, активность ключевого фермента синтеза тирозингидроксилазы увеличивается системой цАМФ – протеинкиназа А. КА обеспечивают функционирование симпатико-адреналовой системы. Дофамин освобождается в основном в синапсах базальных ядер головного мозга, норадреналин – в стволе мозга и окончаниях симпатических нервов. Дофамин – тормозной модулятор, снижающий эффекты возбуждающего медиатора АХ [38].
Норадреналин вызывает накопление в клетке ионов Са2+ (через α1-адренорецепторы) и цАМФ (через β-адренорецепторы). Активируется ретикулярная формация ствола, что тонизирует головной мозг, включая кору больших полушарий.
Однако те же КА через α2-адренорецепторы снижают концентрацию ионов Са2+ и цАМФ, что приводит к уменьшению выделения норадреналина и других НТ. ГАМК, аденозин и селективные антагонисты α2-адренорецепторов реализуют и другую приспособительную стратегию – толерантную. Для неё характерно снижение потребления кислорода, температуры тела и катаболизма с уменьшением активности головного мозга и других физиологических систем. В результате значительно увеличивается устойчивость организма ко многим экстремальным факторам.
Индолалкиламины образуются из аминокислоты триптофана: серотонин – в стволе головного мозга и энтерохромаффинных клетках кишечника, мелатонин – в эпифизе. Серотонин – снижает агрессивность, страх, депрессию, стимулирует пищевое поведение, сон и снижает болевые условные рефлекса, способствует обучению и лидерству. Мелатонин преимущественно вырабатывается ночью и способствует сну, тормозит выделение гонадотропных гормонов. Оба индолалкиламина снижают половую активность [39].
Наряду с этим большие успехи, достигнутые в последнее десятилетие в изучении синаптических молекул позволяют выделить группу атипичных трансмиттеров или нейрональных мессенжеров. К таким соединениям относят газ – оксид азота (NO), цинк, выполняющий функции антагонистического котрансмиттера NMDA-рецепторов, а также локализованный в ганглиальных клетках d-серин, являющийся эндогенным лигандом места связывания глицина, входящего в состав NMDA-рецепторного комплекса [36, 37, 38, 38, 40, 44, 45, 46].
Метаболическая, миогенная и гуморальная регуляция
Миогенная регуляция мозгового кровотока осуществляется за счёт изменения внутриартериального давления и прямой ответной реакции мышц сосудистой стенки в виде сужения артерий при его повышении или их расширения при его снижении (феномен Остроумова - Бейлисса). Действие этой реакции кратковременно [26, 36].
Важной особенностью головного мозга является его высокая метаболическая активность. При поражениях головного мозга нарушения кровообращения приводят к сопряженным изменениям метаболических процессов независимо от характера повреждающего воздействия - травмы, компрессии, гипоксии мозга. Нарушения кровообращения и метаболизма мозга развиваются в определенной последовательности - накопление лактата, тканевой ацидоз, паралич вазомоторов, нарушение ауторегуляции, нарушение регуляции внутричерепного давления, исчезновение реакции церебральных сосудов на изменение концентрации углекислого газа, утрата контроля метаболизма, развитие отека мозга.
Активным фактором, влияющим на сосудистую стенку, является напряжение углекислоты в артериальной крови. Механизм действия СО2 на сосуды мозга изучен в работах многих авторов [27, 32, 47].
Величина просвета артерий зависит от напряжения СО2 в капиллярах и тканях, концентрации ионов Н+ в околососудистом пространстве и напряжения О2. Повышение напряжения СО2 вызывает выраженную дилатацию сосудов. Так, при повышении рСО2 вдвое мозговой кровоток также удваивается. Действие СО2 опосредовано соответствующим увеличением концентрации Н+, образующихся при диссоциации угольной кислоты. Прочие вещества, при накоплении которых увеличивается концентрация ионов водорода, также усиливают мозговой кровоток. Уменьшение напряжения кислорода вызывает расширение сосудов, а увеличение - сужение. Однако влияние рО2 на просвет сосудов ниже, чем влияние рСО2. Влияние углекислоты на церебральную гемодинамику объясняется либо непосредственным влиянием на сосудистую сеть, расположенную вблизи артериального конца капилляров [44, 48, 49], либо изменениями рН цереброспинальной жидкости, окружающей артериолу.
Многие авторы полагают, что действие СО2 на сосуды мозга реализуется с помощью нервных механизмов [29, 45, 46]. Существенная роль в механизме действия СО2 отводится также местным нервным механизмам [21, 24, 47]. Реакция мозгового кровотока на гиперкапнию ослабевает при гипотензии, ишемии мозга [48, 49, 50, 51, 52]. Этот эффект объясняют дилатацией артерий под действием накопившихся в условиях патологии кислых продуктов метаболизма и уменьшением резервных возможностей для их дальнейшего расширения [53, 54].
Влияние кислорода на цереброспинальное кровоснабжение выражено слабее по сравнению с СО2. Однако гипероксия и избыточная оксигенация крови ведут к сужению сосудов мозга, а гипоксия наоборот вызывает дилатацию и увеличение церебрального кровотока [55, 11, 44, 18]. Считают, что вазоконстрикторная реакция при гипербарической оксигенации носит приспособительный характер, защищая мозг от проникновения в него избыточного кислорода [48, 56].
В процессе адаптации сосудистого тонуса мозга к гипоксии предполагается участие тканевого метаболизма путем увеличения анаэробной передачи продукции АТФ в гладких мышцах мозговых сосудов [53, 57].
В литературе имеются данные об участии ионов К+ и Н+ в регуляции тонуса сосудов мозга [58, 44, 53, 59, 60]. Биохимические исследования [44] свидетельствуют о том, что под влиянием Са2+ интенсивность потребления кислорода и величина дыхательного контроля мозга повышаются, в тоже время увеличение концентрации ионизированного Са2+ в растворимой цитоплазме обеспечивает метаболические эффекты синаптической передачи нервных импульсов. Ионы Са2+ являются важным компонентом сосудистой стенки, запускающим сократительный мышечный механизм. Концентрация Са2+ оказывает влияние на диаметр пиальных артерий: увеличение ее приводит к их сужению, а снижение к расширению этих сосудов [61].
К метаболическим факторам регуляции мозгового кровотока относятся сдвиги газового состава крови, напряжения в ней кислорода, углекислоты [25, 62, 63]. Изменения газового состава крови изменяет рН среды, окружающей сосуды [64], вызывает сдвиг концентрации различных вазоактивных веществ [65, 66].
При различных изменениях системной гемодинамики роль данного механизма уникальна.
Монооксид азота образуется в эндотелии сосудов, способствует расширению микрососудов и является постоянным регулятором микроциркуляции. Согласно данным [67], большое количество этого вещества образуется в эндотелии капилляров. Угнетение его синтеза существенно изменяет скорость кровотока в капиллярах мышц. Предполагается, что угнетение синтеза монооксида азота в эндотелии после тяжелой ишемии ведет к массовой адгезии нейтрофилов к стенкам микрососудов и к ухудшению или прекращению их «проходимости» для крови.
В регуляции МК проявляют себя гуморальные механизмы, которые разделяют на 2 группы: 1 – гормоны, вырабатываемые нервными окончаниями железистых и тучных клеток, действие которых направлено на тонус прилежащих сосудов; 2 – гормоны, вырабатываемые специализированными органами внутренней секреции [68]. Гуморальные факторы обладают выраженными вазоактивными свойствами. Брадикинин вызывает у человека церебральную дилатацию и увеличение кровотока [69].
Под влиянием ацетилхолина в опытах описано как расширение, так и сужение пиальных артерий [22, 70, 71, 72, 73]. Аппликация серотонина на поверхность мозга вызывает длительную констрикцию крупных пиальных артерий [11, 23, 56, 74] за счет преимущественного действия на Д-рецепторы сосудистой стенки. Отмечено двухфазное действие дофамина – первичное сужение с последующей дилатацией [11, 75, 76, 77]. Важная роль принадлежит b-адренорецепторам в регуляции тонуса сосудов и метаболизма мозга у человека [73, 78]. Установлены региональные различия в распределении a- и b-адренорецепторов в сосудах мозга. Каротидная артериальная система более чувствительна к норадреналину, чем позвоночная [11, 21]. Простагландины вызывают неоднозначные реакции на внутри- и внечерепные сосуды. Теория, объясняющая многосторонние действия простагландинов основаны на способности их влиять на синтез циклических нуклеотидов, главным образом цАМФ [11, 79].
Метаболизм головного мозга носит аэробный характер и для обеспечения жизнедеятельности и анатомической целостности его структуры мозгу необходимо до 20% всей циркулирующей крови и 25% всего кислорода. Этим определяется такой высокий кровоток, высокий уровень потребления кислорода, многоуровневая, дублированная система регуляции мозгового кровообращения и механизмы компенсации при поражении одного или нескольких бассейнов кровоснабжения. При полном прекращении поступления кислорода и глюкозы, вследствие нарушения кровотока или при других причинах через 1-3 секунды происходит потеря сознания, через 4-6 минут необратимая гибель мозга. Период 4-6 минут критический. При этом последующая перфузия не приводит к восстановлению кровотока на различных территориях мозга вследствие перекрытия капиллярного отдела микроциркуляторного русла. Перемещение крови происходит из областей мозга, менее активных в функциональном отношении, в области с интенсивной деятельностью. Величина локального кровотока в это время значительно повышается в одних областях, снижаясь одновременно в других на фоне стабильного или, реже, несколько увеличенного кровотока в мозге в целом. Но этот критический период в 4-6 минут может расширяться до десятков минут при переохлаждении и наличии в организме седативных веществ (барбитураты, нейролептики, транквилизаторы). Следует отметить, что при падении парциального давления кислорода ниже 65 мм рт.ст. нарушается синтез медиаторов и начинаются изменения сознания [80]