Изучение обменных свойств мягких контактных линз по отношению к ципрофлоксацину (стр. 2 из 12)

Некоторые антибиотики представляют собой антиметаболиты, действующие по типу конкурентных ингибиторов [6]. По структуре они близки к нормальным метаболитам, таким как аминокислоты или коферменты, и, связываясь с ферментом, для которого нормальный метаболит является субстратом или кофактором, инактивируют его.

Избирательность действия антибиотиков и, следовательно, причина подавления роста только определенных типов клеток обычно связаны с механизмом их действия [7].

2.3 Химическая модификация антибиотиков

У сравнительно сложных веществ, к которым относятся и некоторые антибиотики, определенные компоненты структуры или химические группировки непосредственно участвуют в образовании комплекса с макромолекулой - мишенью. Другие структурные компоненты или группировки не принимают прямого участия во взаимодействии с мишенью, и их можно модифицировать без значительного изменения активности препарата [7].

Благодаря таким изменениям структуры удается модифицировать некоторые физико-химические свойства молекулы антибиотика, в частности растворимость в воде или липидах, что сильно сказывается на фармакокинетике препарата и, следовательно, на возможности его использования в лечебных целях [6]. Те же самые свойства (растворимость в воде или липидах и т. д.) могут влиять на спектр действия препарата, поскольку от них зависит его способность проникать в клетку.

Изменения свойств молекулы, которые не влияют на ее активность, на молекулярном уровне, т. е. на способность антибиотика образовывать комплекс с макромолекулой в бактериальной клетке, имеют важное значение для биологической активности invivoи для практической ценности этого антибиотика [4]. Более или менее значительные модификации исходной молекулы могут сопровождаться существенными изменениями ее способности проникать через клеточную мембрану, поступать в ткани организма хозяина, а также восприимчивости к действию различных ферментов [1].

В 50-х годах 20 века к возможности значительного улучшения лечебных свойств антибиотиков с помощью химической модификации природных продуктов относились весьма скептически [7]. Эти взгляды основывались на безуспешности попыток модификации препаратов, применявшихся в то время, и на убеждении, что невозможно повысить активность природного продукта.

Первый аргумент был совершенно неправомочен, поскольку при этом подразумевалось, что все антибиотики являются представителями одного класса, и свойство, справедливое только для некоторых случаев, приписывалось всем антибиотикам. Что же касается высказывания о том, что природу невозможно улучшить, то это действительно так, если речь идет о продукте, являющемся результатом естественного отбора, действующего в течение миллионов лет [8]. Однако в случае антибиотиков этот естественный отбор так или иначе был направлен на выживание организма - продуцента в природной среде обитания, но, конечно, не на повышение терапевтической активности антибиотика, а именно это последнее и является для нас мерой «улучшения» [7].

Из всего сказанного ясно, почему получили столь широкое развитие работы по химической модификации природных антибиотиков, сыгравшие в последние годы важную роль в создании новых терапевтических препаратов. Действительно, сегодня многие антибиотики, применяемые в клинике, являются полусинтетическими [6].

2.4 Фторхинолоны как один из классов антибиотиков нового поколения

Принципиально новым классом сильнодействующих антибактериальных препаратов являются соединения фторхинолонового ряда.

В конце ХХ столетия среди основных химиотерапетических средств для лечения инфекций одно из важных мест заняли фторхинолоны – большая группа высокоэффективных антимикробных препаратов с широкими показаниями к применению [5]. Термин «фторхинолоны» (наиболее точно – 6-фторхинолоны) характеризует принадлежность препаратов к классу хинолонов (или родственным по структуре соединениям) с наличием атома фтора в молекуле, причем в строго определенном положении 6 хинолонового цикла.

Все препараты класса хинолонов, независимо от наличия или отсутствия фтора в молекуле, объединены единым механизмом действия на микробную клетку: их основной мишенью является ДНК-гираза – один из ключевых ферментов клетки, определяющий нормальный процесс биосинтеза ДНК и деления клетки. Поэтому данный класс веществ часто обозначают общим термином - ингибиторы ДНК-гиразы [8].

В медицинской химии существует более широкое понятие класса хинолонов, структурной основой которого является фрагмент 1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты. Начало этому классу химиопрепаратов было положено в 1962 году с внедрением в медицинскую практику налидиксовой кислоты (невиграмона), а затем ее близких структурных аналогов: оксолиниевой, пиромидиевой и пипемидиевой кислот [6].

Представители первого поколения хинолонов:

Налидиксиновая кислота Оксолиниевая кислота (грамурин) [6]

(невиграмон, неграм)

Нефторированные хинолоны (первое поколение) имеют ограниченный спектр действия с преимущественной активностью в отношении некоторых грамотрицательных бактерий, главным образом из группы энтеробактерий. Особенности фармакокинетики нефторированных хинолонов позволяют применять эти препараты при чувствительном возбудителе только для лечения инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций [16]. Достаточно быстрое развитие лекарственной резистентности к нефторированным хинолонам у клинических штаммов бактерий существенно ограничивает их применение в клинике, хотя некоторые препараты этой группы до сих пор представлены на фармацевтическом рынке (например, налидиксовая кислота, оксолиниевая кислота, пипемидиевая кислота) [6].

Принципиально новые по степени активности, широте антимикробного спектра и особенностям фармакокинетики соединения получены при введении в молекулу хинолона атома фтора в положение 6 цикла и строго определенных заместителей в положение 7 (шестичленный пиперазинильный радикал или его аналоги) [7]. Относительно невысокая токсичность полученных соединений позволила разработать серию высокоактивных антимикробных препаратов, некоторые из которых уже прочно вошли в мировую клиническую практику и определили формирование важнейшей группы антимикробных препаратов – фторхинолонов [8].

Второе поколение хинолонов представлено широким рядом производных (норфлоксацин, пефлоксацин, ципрофлоксацин и др.).

Представители второго поколения хинолонов – монофторированные производные:

R = H норфлоксацин (нолицин, норбактин); Ципрофлоксацин (ципробай,

R = CH₃ пефлоксацин цифран, ципринол, ципролет)

Они появились на мировом фармацевтическом рынке в середине 80-х годов и быстро завоевали признание как препараты с исключительно высоким уровнем активности (в десятки и сотни раз превосходящей

-лактамные антибиотики) и широчайшим спектром антимикробного действия в отношении грамположительных и грамотрицательных бактерий, сравнительно низкой токсичностью, хорошей фармакокинетикой и практически полным отсутствием резистентности [22]. Благодаря своим уникальным характеристикам фторхинолоны сразу привлекли внимание ведущих фармацевтических фирм, которые в сжатые сроки наладили промышленный выпуск серии (более 20 наименований) клинически наиболее важных фторхинолонов. О бурном развитии научных исследований в этой области можно судить по числу синтезированных веществ фторхинолонового ряда, которое уже превысило отметку 10 000 [5]. «Золотым стандартом» хинолонов II поколения стал ципрофлоксацин, который с большим успехом используется для лечения многих инфекций [6].

Следующее поколение хинолонов представлено молекулами спарфлоксацина, ломефлоксацина и темафлоксацина, содержащими два и три атома фтора.

Ломефлоксацин Спарфлоксацин Темафлоксацин [5]

(максаквин)

Дальнейшие модификации химической структуры привели к появлению соединений, активных и в отношении анаэробов. Однако многие из вновь разработанных препаратов не достигли пациентов или были быстро отозваны с рынка вследствие развития тяжелых нежелательных реакций [7]. Одним из новых препаратов, который стал успешно применяться, явился моксифлоксацин – представитель IV поколения фторхинолонов.

Наиболее важными в молекуле фторхинолонов, отвечающими за их антимикробные свойства, являются группы, занимающие позиции 1, 7 и 8. Циклопропиловая группа в положении 1 обеспечивает активность против грамотрицательных микроорганизмов [6]. Присоединение дополнительного кольца в позиции 7 придает высокую активность по отношению к грамположительной микрофлоре, включая пневмококки.

Химическая структура моксифлоксацина:

1-Циклопропил-7[(S,S)-2,8-диаза-бицикло(4.3.0.)-8-ил]-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолкарбоновой кислоты гидрохлорид

Добавление в структуру молекулы метоксигруппы в положении 8 привело к повышению активности в отношении анаэробов без увеличения риска потенциальной фототоксичности.

Классификация фторхинолонов [6] представлена в таблице П.1.1..

2.4.1 Отличие фторхинолонов от других групп антибактериальных

агентов

Сравнение антибактериальной активности фторхинолонов с

-лактамными (пенициллинами, цефалоспоринами) и другими антибиотиками свело эти две совершенно разные по своему происхождению группы антибактериальных агентов в рассмотрение в одни и тех же книгах [8]. Следует подчеркнуть, однако, что фторхинолоны не имеют отношения к биотехнологии и являются продуктами синтетическими. Это отличает их от полусинтетических антибиотиков, отдельные фрагменты которых получают с участием микроорганизмов [5].