10-20 мкг/мин Преимущественно р-адреномиметическое действие
Действие норадреналина на р-АР идентично адреналину, но, в отличие от него, норадреналин проявляет выраженное а-адреномиметическое действие при значительно меньших дозах. Допамин действует на особые постсинаптические допаминергические рецепторы, которые расположены в гладкой мускулатуре сосудов почек, кишечника и в коронарных артериях. Их стимуляция вызывает вазодилатацию. Допамин начинает действовать на эти рецепторы при низкой скорости введения (0,5-1 мкг/кг/мин), достигая максимума при скорости 2-3 мкг/кг/мин. При средней скорости введения (2-6 мкг/кг/мин) допамин действует на Pi-АР. Уже при скорости 5 мкг/кг/мин появляется действие допамина на сц-АР, а при скорости более 10 мкг/кг/мин оно окончательно перекрывает все предыдущие эффекты, вызывая выраженную вазоконстрикцию.
Изопротеренол является наиболее мощным агонистом рг и Р2-АР, но при этом он не влияет на а-АР. Изопротеренол повышает ЧСС, автоматизм и сократимость сердца, вызывает выраженную дилатацию вен и артерий. Добутамин стимулирует главным образом р-адренорецепторы, причем Pi сильнее, чем р2. Помимо этого, у него есть непрямое арадреномиметическое действие, связанное с нарушением обратного захвата норадреналина адренергическими окончаниями нейронов, что по контрасту проявляется легкой стимуляцией Р2-АР. В обычных дозах он незначительно повышает ЧСС, оказывает положительный инотропный эффект, повышает МОК и несколько снижает ОПСС и сопротивление в сосудах малого круга. У пациентов, которые принимают р-блокаторы, добутамин может существенно повысить ОПСС без соответствующего увеличения МОК (из-за непрямого а-адреномиметического действия). Помимо этого, у некоторых пациентов в ответ на введение добутамина развивается выраженная тахикардия, степень которой зависит от дозы препарата.
Положительный хронотропный и аритмогенный эффекты (в основном у адреналина и норадреналина, несколько меньше у добутамина).
Вазоконстрикция, связанная со стимуляцией cq-AP (норадреналин, адреналин и дофамин при высокой скорости введения).
Вазодилатация, связанная со стимуляцией р2-АР сосудов (у изопротеренола и несколько меньше у добутамина).
Побочные эффекты р-адреномиметиков могут быть уменьшены путем подбора подходящей скорости введения и при помощи комбинации препаратов. Сегодня главную роль в подобных ситуациях играют ИФДЭ III (см. вопросы 32 и 34). Зачастую допамин добавляют к другим катехоламинам для улучшения перфузии почек и уменьшения дозы последних. Традиционным примером комбинированной терапии является применение фентоламина (реджитина) с норадреналином (левофедом) для уменьшения вазоконстрикции, вызываемой последним.
В подобных ситуациях могут быть полезны и другие препараты: лидокаин (как антиаритмический препарат), нитроглицерин и нитропруссид натрия.
Амринон и милринон повышают МОК в большей степени, чем агонисты р-АР допамин и добутамин. ИФДЭ III оказывают положительное инотропное действие и улучшают лузитропность. Помимо прямого действия на миокард развивается выраженная вазодилатация и вследствие этого трудно разделить непосредственный вклад в увеличение МОК вазодилатации и положительного инотропного эффекта. В целом, их действие представляет собой нечто среднее между эффектом добутамина и нитропруссида натрия. Развивается артерио- и венодилатация и за счет этого снижается давление в правом и левом желудочке, легочное и системное сосудистое сопротивление, легочное АД и среднее системное АД. Особенно выраженно улучшается функция правого желудочка. Расширяются коронарные сосуды. У пациентов, страдающих тяжелой хронической сердечной недостаточностью, снижается ПМ02. В основном это происходит за счет выраженной вазодилатации. По сравнению с действием Р-адреномиметиков ЧСС не меняется или меняется незначительно, а клинически значимые аритмии встречаются гораздо реже.
Из-за выраженной вазодилатации при введении ИФДЭ III может потребоваться назначение вазоконстрикторов (адреналин или даже фенилэфрин). Их применение практически всегда необходимо после операций в условиях искусственного кровообращения, когда в ответ на анестезиологическое пособие, гемодилюцию и согревание существенно снижается ОПСС. Помимо этого, длительное введение амринона (но не милринона) иногда вызывает значительную тромбоцитопению, которая является результатом неиммунного повреждения тромбоцитов. У милринона, кроме того, значительно короче период полураспада, что позволяет точнее подбирать дозу. Все это делает милринон препаратом, более предпочтительным из всех ИФДЭ III.
Положительный инотропный и лузитропный эффекты, вазодилатация и низкая частота возникновения клинически значимых тахиаритмий - вот далеко не все преимущества ИФДЭ III. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью и пониженной чувствительностью р-адренорецепторов назначение ИФДЭ III может ненадолго восстановить функцию рг адренорецепторов путем уменьшения содержания цАМФ. ИФДЭ III усиливают действие р-адреномиметиков, что позволяет уменьшить дозу последних и снизить частоту возникновения побочных эффектов (особенно вазоконстрикции). ИФДЭ III могут уменьшить
ишемию миокарда, это происходит за счет следующих механизмов:
Расширение коронарных и коллатеральных артерий, включая внутреннюю грудную и в особенности желудочно-сальниковую артерии.
Уменьшение агрегации тромбоцитов и снижение активности тромбоксана.
Снижение ПМ02.
У пациентов с повышенным или нормальным уровнем сывороточного кальция болюсное введение хлорида кальция вызывает кратковременное увеличение ОПСС. У пациентов с выраженной гипокальциемией экзогенный кальций оказывает положительное инотропное действие.
Снижение чувствительности системы р-адренорецептор - гуанин-нуклеотид-протеин-аденилатциклаза ф-АГА), расположенной в миокарде, происходит при кардиомиопатиях различного генеза, в том числе при ИБС, легочной артериальной гипертензии и идиопатической кардиомиопатии. Чувствительность и реактивность системы р-АГА значительно снижается при старении организма. В системе р-АГА возможны следующие нарушения:
1) уменьшение количества АР;
2) нарушение взаимодействия в системе АР - гуанил-нуклеотид-протеин (G-протеин);
3) повышение активности ингибитора протеина G;
4) снижение каталитической активности аденилциклазы;
5) секвестрация АР (или перераспределение их с поверхности клетки во внутриклеточное пространство).
При введении тироксина положительное инотропное действие развивается не сразу. Требуется определенное время для синтеза белков (т.е. для изменения синтеза РНК в ядре), структурных изменений в изоферменте миозина и повышения экспрессии р-АР. Помимо этого увеличивается сократимость за счет усиления процесса окисления в митохондриях и увеличения выработки АТФ, повышения активности кальциевой АТФ-азы на мембране клетки и повышения содержания натрия в клетке. Последнее ведет к увеличению концентрации внутриклеточного кальция и повышению активности миоцитов (см. вопрос 11).
Хотя тироксин показан пациентам с предшествующим гипотиреозом, существуют некоторые данные в пользу его эффективности у пациентов, находящихся в эутиреоидном состоянии. Предлагается назначение тироксина больным после трансплантации сердца. Состояние этих больных, как правило, тяжелое, и в программу их заболевания входит нарушение функции щитовидной железы. Однако, по общему мнению, сегодня гормоны щитовидной железы не могут быть рекомендованы для рутинного применения в сердечно-сосудистой хирургии. Дальнейшие исследования должны определить их место в этом разделе медицины.