Многочисленные клинико-экспериментальные исследования показали важную роль белков острой фазы в адаптации организма. Обладая широким спектром биологической активности, белки острой фазы участвуют в адаптационных реакциях макроорганизма, обеспечивая многие его гомеостатические функции (таблица 3).
ОСНОВНЫЕ БЕЛКИ ОСТРОЙ ФАЗЫ И ИХ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ
| Ингибирование протеолиза | Макроглобулины, α1- протеиназный ингибитор (α1-антитрипсин), α1-антихемотрипсин, ингибитор α-трипсина, α1-острофазный глобулин, гаптоглобин |
| Свертывание крови и фибринолиз | Фибриноген, α1-гликопротеиновая кислота, α2-антиплазмин, С1-инактиватор, сывороточный амилоид Р |
| Элиминация из организма чужеродных материалов | С-реактивный белок, сывороточный амилоид А, сывороточный амилоид Р, С3-комплемент, фибриноген |
| Модуляция иммунного ответа организма | Протеиназные ингибиторы, С-реактивный белок, С3-комплемент, α2-HS-гликопротеин, α1-гликопротеиновая кислота, фибриноген, гаптоглобин |
| Противовоспалительные функции | Протеиназные ингибиторы, фибринопептиды, гаптоглобин, церулоплазмин |
| Связывание и транспорт биологически активных компонентов | Гаптоглобин, гемопексин, франсферрин, церулоплазмин, преальбумин, альбумин, α1-гликопротеиновая кислота, макроглобулины |
Проведенные на нашей кафедре исследования белков острой фазы (С.Г. Нехаев, 1996) показали, что при циклических формах инфекционных заболеваний уже с первых дней развития интоксикации происходит усиление синтеза и функционального потенциала белков острой фазы, что свидетельствует о возрастании адаптационных возможностей организма. Увеличение синтеза белков острой фазы сохраняется даже в периоде ранней реконвалесценции заболевания, т.е., даже тогда, когда у больного купируются клинические признаки заболевания. Сходные изменения в уровнях БОФ нами были выявлены у больных с острыми формами вирусных гепатитов (Е.В. Волчкова, 1999).
Весьма интересные данные нами были получены при изучении функционального состояния естественных природных антиэндотоксиновых систем (Ч. Карлыев, 1992; В.А. Малов, 1992) организма, значение которых, по нашему мнению, до сих пор остается недооцененным. Вероятно, бактериальные эндотоксины кишечного происхождения, универсальное значение в развитии инфекционных заболеваний как бактериальной, так и вирусной этиологии, поскольку существенные сдвиги в функциональном состоянии природных антиэндотоксиновых систем нами были выявлены и у больных острыми вирусными гепатитами (Е.В. Волчкова, 1999).
Таким образом, на основании указанных общепатологических теорий и результатов собственных наблюдений, нами (С.Г. Пак, В.А. Малов 1988-1996гг.) была разработана концепция медико-биологического значения синдрома интоксикации в развитии инфекционных заболеваний. Синдром интоксикации имеет уникальное значение для клиники инфекционных болезней, поскольку, с одной стороны, представляет универсальный клинический синдромокомплекс, развитие, которого типично для большинства инфекционных заболеваний, независимо от этиологического фактора, а с другой, степень его выраженности определяет тяжесть и исход заболевания.
В общепатологическом же плане синдром интоксикации является клиническим эквивалентом срочной адаптации организма в условиях микробной инвазии. Исключительно важно то, что для клиники инфекционных болезней имеет установление характера "сбоя" в регуляции адаптационного потенциала организма, что клинически проявляется более тяжелыми формами заболевания, развитием осложнений и, в крайнем случае, летальным исходом.
Изменения, возникающие на локальном, системном и органном уровне в результате воздействия на организм хозяина бактериальных возбудителей, свидетельствует об их адаптационно-приспособительном характере. В начальном периоде болезни, уровень направлен на срочную мобилизацию защитных механизмов. Именно подобная последовательность формирующихся ответных реакций макроорганизма лежит в основе развития клинического синдрома интоксикации, который, по своей сути, представляет не что иное, как частный вариант общего адаптационного синдрома (стресс-реакцию) на микробную инвазию.
Организм человека, находящийся в перманентном контакте с различными микроорганизмами, обладает мощными врожденными (природными) и приобретенными системами защиты, скоординированное функционирование которых может препятствовать развитию инфекционного процесса на любой стадии развития, не зависимо от пути поступления возбудителя. Клинически же это проявляется возможностью широкого диапазона течения любого инфекционного заболевания (от носительства до тяжелых и даже молниеносных форм заболевания) у различных больных.
На ранних этапах развития инфекционного процесса исключительную защитно-приспособительную роль играют системы неспецифической защиты, действие которых не зависит от природы возбудителя (вирусы, бактерии, риккетсии, простейшие и др.). Соответственно, и эффективность функционирования этих систем в значительной степени будет зависеть от стратегии возбудителя в организме хозяина (внутри-, внеклеточный паразитизм и т.д.).
Ключевым стартовым механизмом, посредством которого реализуется развертывание адаптационно-приспособительных реакций макроорганизма, является возможность распознавания поступающего в макроорганизм микроба. Данный механизм обеспечивает возможность самокупирующего течения инфекционного заболевания. В противном случае, большинство инфекционных заболеваний стали бы фатальными для человека. Такая система детекции микроорганизма является жизненно необходимой для организма хозяина, поскольку обеспечивает инициацию «реакции тревоги» в случае поступления микробов во внутренние среды организма. Поступление в макроорганизм возбудителя, не обладающего инвазивными свойствами и не способного вызывать развитие воспалительной реакции в месте входных ворот, не сопровождается развитием синдрома интоксикации, как это происходит, например, при холере.
Поскольку на ранних этапах развития инфекционного процесса защита организма хозяина преимущественно обеспечивается неспецифическими механизмами, их действие должно быть направлено на широкий круг возбудителей с инициацией «реакции тревоги» по универсальному механизму. Одним из первых структурных компонентов микроорганизмов, способных «запускать» комплексный механизм защитно-приспособительных реакций макроорганизма, был описан у грамотрицательных бактерий и, которым оказался липополисахарид. Кстати, именно на этом механизме был основан терапевтический эффект пирогенала и продигиозана, длительное время используемых в клинической практике для лечения больных с затяжным и хроническим течением инфекционных заболеваний.
Дальнейшие исследования позволили установить, что ЛПС является не единственным бактериальным молекулярным комплексом, способным активизировать врожденные и приобретенные системы защиты организма. Провоспалительная активность некоторых компонентов бактериальных клеток представлена в таблице 4. В современной литературе они получили название «патоген-ассоциированные молекулярные структуры» (PAMP - pathogen-associated molecular patterns). Основными требованиями к ним являются: а) уникальность строения, исключающая обнаружение сходных структур в организме хозяина;
б) минимальная вариабельность среди микроорганизмов;
в) они должны иметь существенное значение для выживания микробной клетки, обеспечивая ей жизненно важные функции, поскольку, в противном случае, в процессе селекции они могут быть утеряны;
г) они должны быть доступны для взаимодействия с рецепторными комплексами макроорганизма.
Кроме этого, есть весьма веские основания предполагать, что патоген-ассоциированные молекулярные структуры (PAMP) представляют собой своеобразный «молекулярный идентификационный образец» для определенного класса микроорганизмов. Благодаря этим критериям, распознавание патоген-ассоциированных молекулярных структур может сигнализировать не только о самом факте инвазии и присутствии микроорганизма во внутренней среде организма хозяина, но и также обеспечить ценную информацию относительно вида самого патогенного микроба.
Таблица 4
ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ НЕКОТОРЫХ КОМПОНЕНТОВ БАКТЕРИАЛЬНЫХ КЛЕТОК
| Название | Краткая характеристика провоспалительной активности |
| Липополисахариды (эндотоксины) | Является структурным компонентом внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Воспалительная активность обусловлена липидным комплексом (липидом А). Индуцирует выработку ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, и TNF-α |
| Тейхоевые и липотейхоевые кислоты (ТК и ЛТК) | Содержит большинство грамположительных бактерий (до 50% сухого веса). В индукции воспаления ТК и ЛТК считаются аналогом ЛПС. Выработка TNF-α, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12 и других активаторов воспаления. Могут действовать как синергисты или антагонисты ЛПС. |
| Пептидогликаны (ПГ) | Содержат грамотрицательные и грамположительные бактерии, но у последних их слой значительно толще (на 50-100 молекул). Индуцирует высвобождение TNF-α, ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-10. Обладает синергизмом действия с ЛТК. |
| Бактериальные ДНК | Бактериальные ДНК могут вызывать пролиферацию В-клеток, стимулировать выработку ИЛ-6 и ИЛ-10, секрецию IFγ, активацию NK-клеток и моноцитов с увеличением уровней TNF-α и ИЛ-12. |
Всем требованиям к патоген-ассоциированным молекулярным структурам максимально отвечают поверхностные структуры микроорганизмов, каким, например, является липополисахарид. Именно бактериальные ЛПС (эндотоксины) являются наиболее изученными бактериальными структурными компонентами, ответственными за развитие общих проявлений инфекционного заболевания.