Инфекционные заболевания: взгляд через призму времени (стр. 7 из 8)

С одной стороны, ЛПС присущ всем без исключения грамотрицательным бактериям и имеет исключительное жизнеобеспечивающее значение для микробной клетки, с другой стороны, его локализация идеальна для распознавания клетками организма хозяина и, кроме того, он является мощнейшим естественным природным индукторами воспалительной реакции.

Кстати, как показывают многочисленные исследования, поступление во внутренние среды организма фрагментов клеточной стенки грамположительных бактерий, очищенных от белков и липидов, и состоящих из тейхоевых кислот и пептидогликана, способно стимулировать выработку полного спектра цитокинов. Воспалительная реакция на ЛПС инициируется его первичным взаимодействием, прежде всего, с клетками ретикулоэндотелиальной системы, из которых наибольшее значение имеют гранулоциты и макрофаги. Непосредственное взаимодействие ЛПС с клетками-мишенями опосредуется несколькими растворимыми и/или мембраносвязанными протеинами, некоторые из которых при связывании с ЛПС, снижают его токсические свойства, ввиду чего их также относят к естественным антиэндотоксиновым системам организма. ЛПС-связывающая активность этих протеинов, среди прочих факторов, определяет и чувствительность организма к ЛПС.

В 80-х годах ХХ столетия одним из ключевых направлений в исследовании бактериальных липополисахаридов было открытие специфических структур, опосредующих взаимодействие ЛПС с плазматическими мембранами клеток. Одним из первых рецепторов для ЛПС был открыт CD11b/CD18 или CR3 рецептор, однако, как показали дальнейшие исследования, активации клеток через эти рецепторы не происходит. В 1990 году был описан рецептор CD14 (прежде известный как моноцит-специфический антиген), взаимодействие с которым приводило к активации клетки, однако оставался неясным механизм этой активации, поскольку данный рецептор не обладал трансмембранными сигнальными путями. Практически с этого времени CD14 стал рассматриваться как ключевой ЛПС-распознающий комплекс плазматической мембраны моноцитов, макрофагов и гранулоцитов, являющийся составной частью рецепторного комплекса, играющего важную роль в инициировании клеточных биологических эффектов ЛПС.

Кроме этого, как оказалось в последующем, CD14 может взаимодействовать и с некоторыми другими структурными компонентами как грамотрицательных, так и грамположительных бактерий, в связи с чем, данный комплекс стал рассматриваться как эволюционно выработанный клеточный рецепторный аппарат, определяющий механизм распознавания бактериальной инвазии.

Принципиальная схема процесса связывания, распознавания и клиренса ЛПС in vivo (по K. Miyake, 2004). Связывание ЛПС с белком, связывающим ЛПС (LBP) и растворимым CD14 (sCD14). Образующийся комплекс доставляется к мембранносвязанному CD14 (mCD14) для активации сигнального пути. ЛПС в сыворотке крови может связываться и нейтрализоваться липопротеинами высокой плотности. ЛПС, связанный с мембранным CD14 транспортируется к Toll-like рецептору (TLR 4–MD-2) с последующей олигомеризацией и запуском сигнального пути, посредством которого происходит активация врожденного и приобретенного иммунитета.

На сегодняшний день основное внимание в иммунном распознавании микробных объектов исследователи уделяют семейству Toll-like рецепторам (TLR), которые были идентифицированы относительно недавно (Poltorak A. et al., 1998). У людей их идентифицировано 10 типов и только специфичность двух из них (TLR8 и TLR10) пока остается не установленной.

Лигандная спецификация Toll-like рецепторов (TLR) (по S. Janssens и R. Beyaert, 2003). TLR1 и TLR6 не функционируют как самостоятельные сигнальные пути, а действуют в кооперации с TLR2. TLR4 действует в комплексе с другими молекулами, такими как CD14 и MD-2. TLR3, TLR5 и TLR9 проявляют ограниченную специфичность. Природных лигандов для TLR7 не определено.

Семейство рецепторов TLR непосредственно вовлечено в распознавание различных микробных компонентов, осуществляют регуляцию генов, продукты которых, играют важную роль в синтезе провоспалительных цитокинов (в частности, TNF-α, IL-1, IL-6 и IL-12) и регуляции воспаления. Практически все основные и вспомогательные клетки, участвующие в развитии воспалительной реакции экспрессируют различные типы TL-рецепторов. Особенностью функционирования семейства TLR состоит в том, что независимо от природы инфекционного возбудителя и типа реагируемого рецептора, сигнальный путь, в конечном итоге, сходится в единой точке гена, осуществляющего инициирование некоторых общих и наиболее важных механизмов защиты макроорганизма на различные микробные индукторы.

Принципиальная схема TLR сигнального каскада (по S. Janssens и R. Beyaert, 2003). (сокращения: IKK - IкB киназный комплекс; IRAK - IL-1 рецептор-ассоциированная киназа; JNK - c-Jun N-терминальная киназа; MKK - митоген-активированная киназа; P - фосфат;)

Хотя лиганды для большинства TLR млекопитающих к настоящему времени остаются недостаточно изученными, преимущественно два члена семейства Toll-рецепторов - TLR2 и TLR4 вовлечены в распознавание микробных продуктов. Кроме этого, исследование функции TLR на стимулированных зимозаном макрофагах было установлено, что TLR2 первоначально локализуется в фагоцитирующей ямке, а в последующем и на поверхности фагосом. Это поразительное наблюдение позволяет предположить, что макрофаги при фагоцитозе используют TLR для определения природы фагоцитируемого материала.

Исследование особенностей функционирования TL-рецепторов дает и множество других, не менее интересных научных фактов. В частности, рядом экспериментальных исследований было показано, что антимикробные препараты (антибиотики) способны разными путями усиливать TLR-опосредованную провоспалительную активность клеток. Эти данные позволяют по-новому взглянуть на «стратегическое» направление лечения инфекционных больных.

Исследования последних лет показывают, что помимо бактериальных клеток, TLR вовлечены в распознавание некоторых вирусов, в частности, цитомегаловируса, вируса респираторно-синцитиальной инфекции, кори и некоторых других вирусов вакцинных штаммов, хотя эти механизмы остаются недостаточно ясными.

Как установлено, процесс распознавания вирусов TL рецепторами также сопровождается активацией иммунокомпетентных клеток и выработкой цитокинов, однако, учитывая облигатное внутриклеточное паразитирование вирусов, такой цитокиновый ответ может способствовать усилению репликации вируса даже на фоне формирующегося приобретенного иммунитета.

Изучение молекулярных механизмов функционирования TLR рецепторов на сегодняшний день является приоритетным направлением, объединяющим интересы многих специалистов, как в фундаментальных, так и прикладных областях науки.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ХХ столетие ознаменовалось крупными достижениями практически во всех областях науки, включая медицину, что не могло не отразиться практически на всех без исключения сторонах жизни людей. В то же самое время, несмотря на поступательное развитие науки, крупные открытия, сделанные в области фундаментальных наук, значимость которых нельзя оценить иначе, как революционные, сегодня мы продолжаем сталкиваться с «новыми» и «возвращающимися» возбудителями инфекционных заболеваний, распространение которых грозит перейти эпидемический рубеж.

Невольно возникает вопрос: так добились - ли мы успехов в области контроля над инфекционными заболеваниями или нет, коль скоро находимся под постоянной угрозой распространения инфекционных заболеваний? Конечно, такая формулировка вопроса некорректна, и я умышленно обостряю ситуацию, поскольку мы еще недостаточно хорошо представляем себе все хитросплетения молекулярных механизмов развития инфекционных заболеваний.

Разрабатывая в начале ХХ столетия стратегию борьбы с инфекционными заболеваниями, мы недооценили пластичность микроорганизмов и их колоссальную способность к адаптации. Любая биологическая система находится в динамически развивающемся состоянии, чутко реагирующем на любые изменения внешней среды.

В этой связи совершенно очевидно, что инфекционные болезни эволюционируют вместе с обществом. Анализ причин повышения заболеваемости инфекционными болезнями, проведенный международными экспертами, свидетельствует о значении антропогенного фактора, т.е. активной деятельности человека, внедрение в повседневную жизнь новых достижений и технологий, которые являются мощным стимулом к адаптации микроорганизмов к постоянно меняющимся условиям существования. В определенном смысле можно говорить о том, что это цена прогресса. Поскольку микроорганизмы являются естественными и постоянными спутниками человечества, "компромиссное" сосуществование этих двух, биологических систем требует более взвешенного подхода.

Задачи, которые стоят, сегодня перед клиникой инфекционных болезней принципиально отличаются от тех, которые ставили наши не столь уж далекие предшественники, заложившие научный фундамент инфектологии. Инфекционные болезни уже давно выросли из тех «одёжек», которые ей скроили по образцу начала ХХ столетия. За своё легкомысленное отношение к инфекционным болезням наша страна совсем недавно заплатила по максимальному счёту – когда по всей стране прошла эпидемия дифтерии. До сих пор некоторые врачи сохраняют исключительную веру в этиотропные препараты, нередко подменяя понятия «антибиотики» и «инфекционист».

Таким образом, современные достижения биологической науки требуют иного, более широкого концептуального подхода к проблеме инфекционных болезней. Воздействие микроба на микроорганизм необходимо рассматривать не только и не столько с позиций его эпидемической опасности, а, прежде всего, с формирующейся ответной реакцией на его инвазию, что даже при отсутствии «классических» клинических проявлений заболевания, не будет исключать его инфекционный генез. Наглядным примером служит присуждение Нобелевской премии 2005 года в области медицины за открытие возбудителя язвенной болезни. Помимо этого, многие другие «неинфекционные» болезни уже сейчас имеют своих кандидатов в качестве этиологического фактора.