Механизмы этанолиндуцированного фиброгенеза до конца не расшифрованы, однако установлено, что при АБП формирование цирроза может происходить именно путем прогрессирования фиброза в отсутствие выраженного воспаления. Важное звено фиброгенеза активация цитокинов, среди которых особое внимание уделяется трансформирующему фактору роста (TGFb), под воздействием которого происходит трансформация жиронакапливающих клеток Ито в фибробласты, продуцирующие преимущественно коллаген 3 типа. Другим стимулятором коллагенообразования служат продукты перекисного окисления липидов.
6. Иммунные механизмы. Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа не только играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем, но и в значительной степени могут объяснить случаи прогрессирования заболевания печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунологические сдвиги у больных АБП в большинстве случаев обусловлены иными причинами, нежели непосредственное действие этанола (в частности, инфекцией гепатотропными вирусами).
Участие гуморальных механизмов проявляется прежде всего в повышении уровня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и отложении IgA в стенке печеночных синусоидов. Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегидбелковым комплексам).
Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цитотоксических лимфоцитов у больных острым алкогольным гепатитом. CD4 и CD8 лимфоциты обнаруживаются также в воспалительных печеночных инфильтратах, наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигеновмишеней в данном случае, повидимому, также выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур. Это подтверждается корреляцией количества ацетальдегидбелковых комплексов в биоптатах печени с параметрами активности заболевания.
У больных АБП выявляют повышенные концентрации сывороточных провоспалительных цитокинов: ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ТNF, которые участвуют во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. Кроме того, ТNFa и ИЛ8 (фактор хемотаксиса нейтрофилов) через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клетокмишеней, обусловливая картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора перечисленных цитокинов присоединяется бактериальный эндотоксин, в избыточных количествах проникающий в системную циркуляцию благодаря повышенной проницаемости кишечной стенки.
Развитие алкогольной болезни печени связано с множеством различных предпосылок. В целом, можно выделить следующие основные факторы риска заболевания:
· «опасные дозы» этанола (дозы алкоголя в пересчете на этанол, длительность, характер злоупотребления). Развитие алкогольной болезни печени не зависит от разновидности употребляемых алкогольных напитков
· при расчете суточной дозы пересчет проводится на количество выпитого этанола в сутки. Безопасной дозой этанола, по данным ВОЗ, принято считать ежедневное употребление 30–60 г. для мужчин и 20–40 г. для женщин, критическим уровнем – 60–120 г. и 40–80 г. соответственно. Наиболее опасен ежедневный прием алкоголя;
· генетическая предрасположенность (высокая активность фермента алкогольдегидрогеназы и низкая активность ацетальдегиддегидрогеназы). Алкогольдегидрогеназа (АДГ) кодируется пятью локусами четвертой хромосомы. При преобладании более активного изофермента (АДГ2) происходит усиленное образование токсичного ацетальдегида (наиболее характерно для монголоидной расы). Ацетальдегиддегидрогеназа (АлДГ), в свою очередь, кодируется четырьмя локусами на четырех различных хромосомах. Наличие аномального аллеля АлДГ2 × 2 также приводит к избыточному накоплению ацетальдегида;
· пол (женский). У женщин отмечена значительно более низкая активность желудочной АДГ. Это объясняет их более высокую чувствительность к токсическому воздействию алкоголя: практически весь этанол, поступающий в организм женщины, метаболизируется в печени;
· частое применение препаратов, метаболизирующихся в печени (парацетамол, ацетилсалициловая кислота, противотуберкулезные, антиретровирусные, противоопухолевые и психотропные ЛС и др.). В микросомах гладкого эндоплазматического ретикулума, включающих цитохром Р4502Е1, происходят как метаболизм этанола (10–15%), так и преобразование многих лекарств. Увеличение нагрузки этанолом приводит к самоиндукции микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС), что сопровождается повышением чувствительности гепатоцитов к лекарственным веществам, образованием токсичных метаболитов, и токсическому поражению печени даже при применении терапевтических доз ЛС;
· вирусные гепатиты. Инфицирование организма вирусами гепатитов В и С усугубляет течение алкогольной болезни печени;
· дефицит веса или ожирение. Неполноценность питания, снижение аппетита, нарушение абсорбции пищевых веществ – все это приводит к дефициту белков и витаминов, увеличивающему риск поражений печени на фоне злоупотребления спиртным.
Выделяют три основные формы (стадии) алкогольного поражения печени:
1. Жировая дистрофия печени.
2. Острый и хронический алкогольный гепатит.
3. Алкогольный цирроз печени.
Некоторыми авторами выделяется также фиброз, который может развиваться без промежуточного этапа в виде алкогольного гепатита и способствовать формированию цирроза печени.
1. Жировая дистрофия печени (жировой гепатоз, стеатоз) – самая частая форма алкогольной болезни печени. Встречается у 60% больных алкоголизмом. Морфологически характеризуется отложением жира в гепатоцитах в виде крупных капель (макровезикулярное ожирение). Основной признак – гепатомегалия, которая на этой стадии не превышает +3–4 см. При пальпации печень увеличенная, гладкая, с закругленным краем. Клинические проявления в большинстве случаев отсутствуют, а часто наблюдаемые тошнота, горечь во рту, неустойчивый стул и др., скорее обусловлены не стеатозом, а недавним употреблением алкоголя. Может наблюдаться незначительное повышение трансаминаз, гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП). Диагноз ставится при выявлении гепатомегалии и нормальном (или незначительно повышенном) уровне трансаминаз. Существуют характерные УЗИ–признаки жирового гепатоза. В сомнительных случаях проводится биопсия печени. На этой стадии алкогольная болезнь печени полностью обратима при условии воздержания от алкоголя.
2. Алкогольный гепатит. Продолжающееся употребление алкоголя приводит к накоплению цитокинов, повреждению мембран гепатоцитов и развитию воспалительной инфильтрации в печеночной паренхиме. Морфологически эта форма характеризуется воспалительной инфильтрацией, дистрофией гепатоцитов, наличием алкогольного гиалина (тельца Маллори), коллагенозом пространства Диссе, реже – наличием ступенчатых некрозов. Увеличение печени здесь может достигать +10–15 см. При пальпации печень обычно плотнее, чем при острых гепатитах другой этиологии.
Выделяют острый и хронический алкогольный гепатит.
Острый алкогольный гепатит нередко развивается после длительного запоя на фоне уже имеющегося цирроза печени, что значительно ухудшает прогноз. Различают латентную, желтушную, холестатическую и фульминантную формы. Латентная форма не дает самостоятельной клинической картины и диагностируется по повышению трансаминаз у злоупотребляющего алкоголем пациента. Желтушная форма встречается наиболее часто. У пациентов отмечаются выраженная слабость, анорексия, тупая боль в правом подреберье, тошнота, рвота, диарея, похудание, желтуха, у половины больных наблюдается лихорадка. Холестатическая форма характеризуется значительным повышением ГГТП и ЩФ, сопровождается мучительным кожным зудом. Довольно редко, уже на стадии гепатита могут проявляться признаки транзиторной портальной гипертензии с развитием асцита. Тяжелый (фульминантный) острый алкогольный гепатит характеризуется нарастающей энцефалопатией, выраженной желтухой, отечно–асцитическим и геморрагическим синдромами. Риск развития фульминантного алкогольного гепатита возникает при приеме парацетамола. Лабораторные показатели: характерен нейтрофильный лейкоцитоз до 15–25*109/л, повышение СОЭ до 30–50 мм/ч. Билирубин повышается преимущественно за счет прямой фракции, особенно высоких при холестатической форме. Уровень трансаминаз повышается не более 5–10 норм, при этом соотношение АСТ:АЛТ превышает 2. Возрастает активность ГГТП и ЩФ, повышена концентрация IgA.
Хронический алкогольный гепатит (ХАГ) диагностируется у пациентов с нерезко выраженным цитолитическим и иммуновоспалительным синдромом, при отсутствии признаков цирротической трансформации. Клинические и лабораторные проявления алкогольного хронического гепатита аналогичны другим формам хронических гепатитов и проявляются такими неспецифическими жалобами как слабость, снижение аппетита, неустойчивый стул, тупая боль в правом подреберье и т.д. Без воздержания от приема алкоголя, как правило, ХАГ прогрессирует с исходом в цирроз печени.
3. Алкогольный цирроз печени развивается у 10–20% лиц, злоупотребляющих алкоголем. Нередко формирование цирроза происходит незаметно и диагностируется только на стадии декомпенсации. Морфологически цирротическое перерождение характеризуется формированием мелких узлов–регенератов (формирование регенераторных узлов замедлено вследствие ингибирующего эффекта алкоголя). Клиника: размеры печени на начальных этапах значительно увеличены, но с прогрессированием заболевания печень может уменьшаться, что является фактором неблагоприятного прогноза. При объективном исследовании обращают внимание яркие телеангиэктазии, гинекомастия. Асцит появляется в среднем раньше, чем при вирусном циррозе. Энцефалопатия может носить смешанный характер. В целом, клинико-лабораторные синдромы соответствуют таковым при циррозе любой другой этиологии.