У 30% больных первым и единственным проявлением дигиталисной интоксикации оказываются нарушения ритма и проводимости.
Сердечные гликозиды вызывают практически любые аритмии, в том числе желудочковую экстрасистолию, наджелудочковую и желудочковую тахикардию, мерцание предсердий, фибрилляцию желудочков. Нередко у больного наблюдается несколько видов аритмий одновременно.
При оценке эффективности сердечных гликозидов следует разделять стабильную и декомпенсированную сердечную недостаточность. При декомпенсации фармакотерапия предусматривает комплексный подход, заключающийся в изменении режима дозирования (или назначении) всех основных групп препаратов (диуретиков, ингибиторов АПФ, антагонистов рецепторов ангиотензина II, нитратов). Назначение сердечных гликозидов – составная часть подобной тактики.
Результаты лечения зависят от рационального применения всех перечисленных препаратов, например для уменьшения ЧСС при мерцательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы диуретиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда лишь применением сердечных гликозидов, так как одновременно больной принимает препараты, влияющие на пред - и пост - нагрузку на сердце, что приводит к изменению силы сердечных сокращений. Поэтому оценка эффективности сердечных гликозидов при декомпенсации отражает результаты применения всего комплекса лечебных мероприятий (при условии, что концентрация дигоксина в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердечные гликозиды дополнительно к применяемой схеме лечения, динамика отдышки, толерантности к физической нагрузке, ЧСС отражает действие лишь сердечных гликозидов (при неизменном режиме дозирования остальных лекарственных препаратов).
Оценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации.
Гликозидная интоксикация – исторически сложившийся термин, отражающий совокупность нежелательных клинико – лабораторных показателей, развивающуюся при приеме сердечных гликозидов [3, с. 344]. Возможно появление признаков интоксикации и до развития клинического эффекта препаратов. Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включает в себя и гликозидную интоксикацию.
Основные меры предупреждения гликозидной интоксикации – анамнез (выявление признаков интоксикации), контроль пульса, контроль ЧСС, ЭКГ (возникающая при лечении гликозидами «корытообразная» депрессия ST, укорочение Q – T, изменения T не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует раценивать как признаки насыщения сердечными гликозидами или проявления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состояния почек (содержания креатина и азота и мочевины в крови), содержание дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, вступающие в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами.
4. Клиническая фармакология β – лактамных антибиотиков. Классификация. Особенности фармакодинамики и фармакокинетики различных препаратов. Показания и противопоказания к применению. Неблагоприятные побочные реакции. Взаимодействия ЛС при комбинированном назначении их с препаратами других групп. Методы оценки эффективности и безопасности
Β - лактамы были первыми антибиотиками, которые стали применяться в медицине, и по - существу они дали начало эпохе современной антибактериальной химиотерапии.
Первым антибиотиком является бензилпенициллин, который стал использоваться в клинической практике в 1941 г. В конце 50-х годов были синтезированы первые полусинтетические пенициллины, в начале 60-х - цефалоспорины, в середине 80-х - карбапенемы.
За эти годы синтезировано более 70 антибиотиков этого класса, однако в настоящее время в медицине реально применяется около 30 препаратов [4, с. 271].
За более чем полувековую историю многие β - лактамы были исключены из практического применения, но оставшиеся сохраняют ведущие позиции во многих областях антимикробной химиотерапии, хотя их позиционирование при некоторых инфекционных заболеваниях изменилось. Однако до настоящего времени антибиотики этого класса являются наиболее часто назначаемыми как в амбулаторной практике, так и в стационаре.
β - лактамы (β -лактамные антибиотики) включают большую группу лекарственных средств, имеющих β - лактамное кольцо. К ним относятся пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы. Отдельную группу составляют комбинированные препараты, состоящие из β -лактамного антибиотика (пенициллины, цефалоспорины) и ингибитора β - лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам) и получившие название «ингибиторозащищенные β – лактамы» [3, с. 577].
β - лактамы обладают широким спектром антимикробного действия, включающим грамположительные и грамотрицательные микроорганизмы. Природной устойчивостью к β - лактамам обладают микоплазмы.
β - лактамы не действуют на микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток, в которые препараты плохо проникают (хламидии, риккетсии, легионеллы, бруцеллы). Большинство β - лактамы не действует на анаэробы. Также устойчивы ко всем β - лактамам метициллин - резистентные стафилококки.
Индивидуальные свойства отдельных β - лактамов определяются: аффинностью (сродством) к пенициллинсвязывающим белкам (ПСБ); способностью проникать через внешние структуры микроорганизмов;
устойчивостью к гидролизу β - лактамазами.
Мишенью действия β - лактамных антибиотиков в микробной клетке являются ПСБ, ферменты, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов (пептидогликан); связывание b-лактамов с ПСБ ведет к инактивации ПСБ, прекращению роста и последующей гибели микробной клетки.
β - лактамы свободно проникают через капсулу и пептидогликан внутрь клетки грамположительных микроорганизмов. β - лактамы не проходят через наружную мембрану грамотрицательных бактерий, и проникновение в клетку осуществляется через пориновые каналы внешней мембраны.
Доступ β – лактамных антибиотиков к ПСБ ограничивают ферменты - β – лактамных, инактивирующие антибиотики.
Противопоказаны β – лактамы только в случае документированной к ним гиперчувствительности.
Аллергические реакции чаще отмечаются при применении пенициллинов (5-10%), реже - других β – лактамов (1-2% и менее).
Имеется риск перекрестной аллергической реакции между β – лактамами: при аллергии в анамнезе на бензилпенициллин вероятность развития гиперчувствительности составляет к полусинтетическим пенициллинам около 10%, к цефалоспоринам 2-5%, к карбапенемам около 1% [2, с. 370].
При указании в анамнезе на тяжелые реакции гиперчувствительности к пенициллину (анафилактический шок, ангионевротический отек, бронхоспазм) применение других β – лактамов не допускается; при умеренных реакциях (крапивница, дерматит) возможно осторожное назначение цефалоспоринов и карбапенемов под прикрытием блокаторов Н1-гистаминовых рецепторов.
При необходимости β – лактамы можно применять для лечения инфекций у беременных, так как у них не выявлено тератогенных, мутагенных или эмбриотоксических свойств.
Большинство β – лактамов не оказывает нефротоксического действия, они безопасны в терапевтических дозах, в частности у пациентов с заболеваниями почек.
На фоне применения оксациллина в редких случаях возможно развитие интерстициального нефрита. Указания на нефротоксичность цефалоспоринов относятся исключительно к ранним препаратам (цефалоридин, цефалотин, цефапирин), которые уже не применяются.
Транзиторное повышение уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы возможно при применении любых лактамов. Эти реакции проходят самостоятельно и не требуют отмены лекарственного средства (ЛС).
Тошнота, рвота и диарея могут наблюдаться при применении всех β – лактамов. В редких случаях возможно развитие антибиотик-ассоциированной диареи, вызванной C. difficile.
Применение некоторых цефалоспоринов и карбоксипенициллинов может привести к геморрагическому синдрому. Некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефотетан, цефоперазон, цефметазол) обладают способностью вызывать гипопротромбинемию вследствие нарушения всасывания витамина Bв кишечнике; реже наблюдаются кровотечения. К этой реакции предрасполагают недостаточность питания, почечная недостаточность, цирроз печени, злокачественные опухоли.
Карбенициллин и тикарциллин следует назначать с осторожностью перед операциями из-за возможности развития геморрагического синдрома, связанного с нарушением функции мембран тромбоцитов.
Дисульфирамподобные реакции при приеме алкоголя могут вызвать некоторые цефалоспорины (цефамандол, цефоперазон). Пациенты, получающие лечение этими антибиотиками, должны быть осведомлены о возможности такой реакции.
Под лекарственным взаимодействием понимают усиление или ослабление терапевтического эффекта при одновременном или последовательном введении двух или нескольких лекарственных препаратов.
Нежелательные последствия лекарственных взаимодействий развиваются в 3-5% случаев при одновременном приеме 2-5 препаратов.
Их риск значительно повышается при увеличении числа препаратов более 5, у больных старше 65 лет и у пациентов с почечной недостаточностью. Поэтому одним из наиболее действенных методов уменьшения вероятности лекарственных взаимодействий является предупреждение полипрагмазии (табл. 1).
Таблица 1
Лекарственное взаимодействие некоторых групп антибиотиков с другими лекарственными средствами
| Лекарственное средство или группа лекарственных средств, вступающих во взаимодействие | Результаты взаимодействия |
| Пенициллины | |
| Антикоагулянты (прямые и непрямые), тромболитические средства, НПВС, салицилаты | Повышение риска кровотечения (особенно с высокими дозами карбенициллина, уреидопенициллинов) |
| Ингибиторы АПФ, калий-сберегающие диуретики, препараты калия и калий-содержащие препараты | Гиперкалиемия (при введении бензилпенициллина калиевой соли) |
| Аминогликозиды | Взаимная инактивация при смешивании |
| Эстрогеносодержащие пероральные контрацептивы | Снижение эффективности контрацепции (особенно с амоксициллином, ампициллином, феноксиметилпенициллином) |
| Антигиперлипидемические средства (холестирамин, колестипол) | Уменьшение всасывания пенициллинов |
| Метотрексат | Усиление токсического действия метотрексата |
| Сульфаниламиды, хлорамфеникол | Ослабление бактерицидного эффекта пенициллинов |
| Неомицин | Уменьшение всасывания феноксиметилпенициллина |
| Цефалоспорины | |
| Спиртосодержащие препараты, алкоголь | Развитие дисульфирамоподобной реакции (цефоперазон) |
| Антикоагулянты (прямые и непрямые), тромболитические средства, НПВС, салицилаты | Повышение риска кровотечения (цефоперазон) |
| Аминогликозиды, гликопептиды, петлевые диуретики и другие препараты, оказывающие нефротоксическое действие | Повышение риска нефротоксического действия |
Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими бета-лактамными антибиотиками (пенициллины, цефалоспорины или монобактамы) ввиду их антагонизма.