Дисертаційна робота апробована 16.10.2007 р. на спільному засіданні кафедр терапевтичного профілю Запорізької медичної академії післядипломної освіти МОЗ України, 22.02.2008 р. - на засіданні апробаційної ради попереднього розгляду дисертацій при ДУ “Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського АМН України”.
Публікації. По темі дисертації опубліковано 44 роботи, з яких: 24 − у наукових спеціалізованих журналах, що ввійшли до списку ВАК 15 − є тезами доповідей з'їздів і конференцій, 3 − методичні рекомендації. Отримано 2 деклараційних патенти на винаходи.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 296 сторінках, її основний текст складає 226 сторінок. Список використаних джерел літератури і доповнення займають 70 сторінок. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалу й методів дослідження, 7 розділів власних досліджень, аналізу й узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел літератури. Дисертація ілюстрована 55 таблицями, 9 рисунками. Список використаних джерел літератури включає 739 наукових праць, з них кирилицею 442 , латиницею − 297.
ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ
Загальна характеристика хворих і основні методи досліджень. Під спостереженням було 170 пацієнтів з менінгітом і менінгоенцефалітом різної етіології, що перебували на лікуванні у відділеннях обласної інфекційної клінічної лікарні м. Запоріжжя. Першу контрольну групу склали 36 хворих, оперованих під спинномозковою анестезією в травматологічному відділенні Запорізької міської клінічної лікарні екстреної і швидкої медичної допомоги, у яких були відсутні клінічні і лабораторні ознаки запального процесу мозкових оболонок і речовини мозку. У другу контрольну групу ввійшли 38 дорослих донорів відділення переливання крові обласної багатопрофільної клінічної лікарні м. Запоріжжя. Серед обстежених осіб 104 (61,18 %) чоловіки й 66 (38,82 %) жінок віком від 18 до 80 років. Із серозним менінгітом (СМ) було 47 (27,65 %) пацієнтів, із серозним менінгоенцефалітом (СМЕ) – 21 (12,35 %), з гнійним менінгітом (ГМ) – 67 (39,41 %), з гнійним менінгоенцефалітом (ГМЕ) – 35 (20,59 %). Перебіг захворювання середньої тяжкості спостерігався у 61 (35,88 %) хворого, тяжкий – у 96 (56,47 %), дуже тяжкий (критичний, в подальшому ці хворі померли) – у 13 (7,65 %).
Клінічна картина менінгіту характеризувалася поєднанням загальноінфекційних проявів з ознаками ураження нервової системи: загальмозковими, подразнення мозкових оболонок, порушення функції черепних нервів (ЧН). Крім загальних з менінгітом симптомів, у хворих на менінгоенцефаліт виявлялися екстензорні пірамідні симптоми, моно- і геміанестезії, моно- і геміпарези, анізокорія, гіперкінези, екстрапірамідний тремор, ністагм, порушення координації, розлади сечовипускання за центральним типом. Провідними ознаками були: гіпертермія – у 108 (63,53 %) хворих, висип різного характеру – у 34 (20,00 %), збільшення частоти серцевих скорочень (ЧСС) – у 111 (65,29 %), підвищення артеріального тиску – у 65 (38,24 %), головний біль – у 57 (33,53 %), блювота – у 67 (39,41 %), порушення свідомості різного ступеня – у 86 (50,59 %), генералізовані судоми – у 6 (3,53 %), менінгеальний симптомокомплекс – у 161 (94,71 %), ознаки ураження черепних нервів (ЧН) – у 71 (41,76 %), симптоми пірамідної недостатності і осередкових уражень речовини головного мозку – у 59 (34,71 %), включаючи анізокорію – у 5 (2,94 %), геміпарез – у 13 (7,65 %) пацієнтів, гіперкінези – у 2 (1,18 %), пірамідний тремор – у 33 (19,41 %), ністагм – у 48 (28,24 %), порушення координації – у 29 (17,06 %), розлади сечовипускання за центральним типом – у 2 (1,18 %). У 101 (60,0 %) хворого на менінгіт і менінгоенцефаліт в ранній і пізній періоди хвороби виникли ускладнення. Серед них провідне місце займали набряк-набухання головного мозку (ННГМ) – у 71 (41,76 %) хворого, тромбогеморагічний синдром (ТГС) – у 50 (29,42 %), пневмонія і респіраторний дистрес-синдром (РДС) – у 46 (27,06 %), інфекційно-токсичний шок (ІТШ) – у 25 (14,71 %), гостра ниркова недостатність (ГНН) – у 22 (12,94 %) і гостра печінкова недостатність (ГПН) – у 26 (15,29 %). Синдром поліорганної недостатності (СПОН) ускладнив перебіг основного захворювання у 74 (43,53 %) хворих. Порушення двох систем (ТГС, ННГМ) виявлялися у 25 (14,71 %) хворих, трьох (ТГС, ННГМ, ІТШ) – у 19 (11,18 %), чотирьох (ТГС, ННГМ, ІТШ, ГНН) – у 13 (7,65 %), п'ятьох (ТГС, ННГМ, ІТШ, ГНН, ГПН) – у 10 (5,88 %), шести і більше (ТГС, ННГМ, ІТШ, ГНН, ГПН, РДС) – у 7 (4,12 %).
У 85 (50,00 %) пацієнтів була супутня патологія. Серед супутніх захворювань переважали гіпертонічна хвороба (ГБ) − у 24 (14,12 %) хворих. Найчастіше запальний процес у ЦНС спричинювали: менінгокок – у 21 (12,35 %) хворого, пневмокок – у 17 (10,00 %), герпесвіруси – у 17 (10,00 %), аденовіруси – у 15 (8,82 %), бактерійні (менінгокок + синьогнійна паличка, пневмокок + стафілокок та ін.) та вірусно-бактерійні асоціації (менінгокок + герпесвірус, пневмокок + аденовірус та ін.) – у 14 (20,00 %) і 12 (7,06 %) відповідно. Збудники частіше виділялися із крові – у 20 (11,76 %) пацієнтів і СМР – у 23 (13,53 %). Більша частина хворих – 98 (57,65 %) – надійшли в стаціонар на 3-ю добу і пізніше з моменту захворювання.
Для розробки інтегральної системи оцінки тяжкості стану пацієнтів і прогнозу перебігу хвороби методом рандомізації було відібрано 101 (60 %) хворого (померло 8 (7,92 %) пацієнтів, згідно з критерієм 28-денної летальності), що склали “базову” групу. Хворі, котрі залишилися – 69 (40 %), склали групу “для перевірки” і були використані для оцінки отриманої моделі (летальних результатів - 5 (7,25 %)). Загальна кількість вивчених параметрів – 114 при застосуванні дискримінантного аналізу для визначення зв'язку ознак і їх значимості була зменшена до 29. Для оцінки значимості розробленої прогностичної шкали визначали число істиннопозитивних прогнозів (ІП), тобто число хворих, в яких відповідно до значення даного параметра міг бути передбачений летальний результат і які дійсно вмерли; число помилковопозитивних прогнозів (ПП) (відповідно до значення даного параметра передбачається летальний результат, але хворий вижив); число помилковонегативних прогнозів (ПН) (відповідно до значення даного параметра передбачається видужання, але хворий помер); число істиннонегативних прогнозів (ІН) (хворий повинен був видужати і видужав). На підставі цих даних обчислювали за формулою такі характеристики прогностичної шкали, як специфічність, чутливість і відсоток вірних прогнозів:
С = ІН/(ІН + ПП)
де С – специфічність,
ІН – число істиннонегативних прогнозів,
ПП – число помилковопозитивних прогнозів;
Ч = ІП/(ІП + ПН)
де Ч – чутливість,
ІП – число істиннопозитивних прогнозів,
ПН – число помилковонегативних прогнозів;
ВВП = (ІП + ІН)Ч100/ЗЧП
де ВВП – відсоток вірних прогнозів,
ІП – число істиннопозитивних прогнозів,
ІН – число істиннонегативних прогнозів,
ЗЧП – загальне число прогнозів.
Специфічність, чутливість і відсоток вірних прогнозів використали як критерії для порівняння вперше розробленої нами шкали ступіні недостатності адаптації хворих на менінгіт (СНАМХ) з відомими аналоговими шкалами: APACHEII, APACHEIII, SAPS, GMSPS, Niklasson.
З метою вивчення ефективності застосування мелатоніна хворі з тяжким перебігом ГМ методом рандомізації були поділені на 3 групи. Розбіжності груп пацієнтів за віком і статтю були несуттєвими. Критеріями відбору хворих були також параметри ендогенної інтоксикації, вміст антиоксидантів, рівень показників неспецифічної резистентності та імунної системи у крові. Першу групу склали 25 осіб, яким до базисного лікування додатково був включений мелатонін у дозі 5 мг 1 раз на добу усередину в таблетках на протязі 20 днів; другу групу склали 16 хворих, яким поряд з базисною терапією застосовували розчин α-токоферола ацетату у дозі 1 раз 300 мг на добу внутрішньом’язово 10 днів, потім ще 10 днів в капсулах усередину у тій же дозі; 21 пацієнту (третя група) було призначено тільки базисну терапію, що включала антибактерійні препарати (у випадку менінгіту і менінгоенцефаліту вірусної етіології застосовували противірусні засоби – ацикловір, лаферон), глюкокортикоїди, антикоагулянти, нейропротектори, дезінтоксикаційні методи..
Для оцінки ефективності терапії використовували такі критерії: строки нормалізації температури тіла, нормалізації лейкоформули крові і складу СМР, зникнення менінгеальних ознак, кількість ускладнень наприкінці захворювання, летальність, показники ендогенної інтоксикації, параметри антиоксидантної та антиінфекційної систем захисту.
Всім хворим при надходженні проводили клінічну оцінку загального стану і визначали основний патологічний синдром, що безпосередньо загрожує життю. Інструментальні методи дослідження включали спинномозкову пункцію, вимірювання артеріального і центрального венозного тиску, частоти серцевих скорочень і частоти дихання загальноприйнятими методами. При необхідності проводили рентгенологічне і електрокардіографічне дослідження. Бактеріологічні дослідження включали бактеріоскопію мазків СМР, крові та носоглоткового слизу, виділення чистої культури збудника із крові, СМР, слизу з носоглотки шляхом посіву досліджуваного матеріалу на живильні середовища відповідно до рекомендацій МОЗ України. Для експрес-діагностики використали метод латекс-аглютинації за допомогою стандартних тест систем “Slidex meningite” із специфічними антисироватками до антигенів N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumonia фірми “BioMerieux” (Франція). Вірусологічні дослідження здійснювали відповідно до рекомендацій МОЗ України . Для виявлення генетичного матеріалу вірусу простого герпесу 1-го, 2-го типів, цитомегаловірусу і вірусу Епштейна-Барр проводили дослідження крові і СМР методом полімеразної ланцюгової реакції тест системами “Ампли-Сенс ” (ФГУН ЦНИИЭ Роспотребнадзора, Росія).