Особливі надії на вирішення проблеми хронічного запалення в клінічній практиці в останнє десятиліття пов'язують з розробкою нових методів селективного впливу на найбільш важливі ланки імунопатогенезу захворювань, включаючи біологічні модифікатори імунної відповіді – антизапальні цитокіни, моноклональні антитіла, антагоністи рецепторів, розчинні рецептори [Breedveld F., 2000; Lorenz H., Kalden J., 2002]. Серйозною проблемою використання "антицитокінів" (etanercept, infliximab, adalimumab) в практичній пульмонології стала реактивація прихованої туберкульозної інфекції, що фактично виключає можливість їх використання у осіб, котрі перенесли туберкульоз різної локалізації [Hamdi H. et al., 2006]. При цьому нами враховувалося, що в одиничних роботах документована пряма антицитокінова активність не тільки глюкокортикоїдів, але і гормонів репродуктивної сфери [Pugh P. et al., 2002; Ferreira A., 2004]. З урахуванням вищесказаного, за своєрідну "точку відліку" при формуванні груп порівняння нами вибрана не тільки анамнестична вказівка на перенесений туберкульоз легенів, але враховувався також рівень ендогенного тестостерону (у хворих чоловічої статі, котрі страждають на ХОЗЛ).
Так, нами встановлено (табл. 1), що у хворих 1-ї групи перебіг ХОЗЛ I-II ступеня тяжкості (без вказівок на перенесений туберкульоз в анамнезі) характеризується фізіологічним рівнем секреції ендогенного тестостерону, а також ФСГ, ЛГ і естрадіолу. У хворих на ХОЗЛ I-II ступеня тяжкості, котрі перенесли різні форми туберкульозу легенів (2-а група хворих), формується ендокринний дисбаланс – еугонадотропний гіпогонадизм. При цьому відсутність пониженого синтезу ендогенного тестостерону (дисфункція стероїдогенезу) у хворих 1-ї групи дозволяє виключити зміни в тестикулах, пов'язані з ХОЗЛ.
Таблиця 1
Рівень гормонів репродуктивної сфери в периферичній крові у хворих 1-ї і 2-ї груп
| Група | Стат. показ. | Тестостерон, в плазмі крові, нг/мл | ФСГ, в сироватці крові, мМЕ/мл | ЛГ, в сироватці кровы, мМЕ/мл | Естрадіол, в сироватці крові, пг/мл |
| 1-а група n = 47 | M ± mр | 6,69 ± 0,23> 0,5 | 7,32 ± 0,22< 0,5 | 5,47 ± 0,20< 0,2 | 20,05 ± 0,45> 0,5 |
| 2-а група n = 39 | M ± mрр1 | 4,29 ± 0,27< 0,001< 0,001 | 7,78 ± 0,33< 0,1< 0,5 | 5,84 ± 0,34< 0,1< 0,5 | 20,53 ± 0,72< 0,5> 0,5 |
| Здорові, n = 28 | M ± m | 6,82 ± 0,23 | 6,98 ± 0,34 | 5,04 ± 0,23 | 19,79 ± 0,75 |
Примітка: р – достовірність відмінностей, обчислена порівняно з групою здорових осіб,
р1 – достовірність відмінностей, обчислена порівняно з 1-ю групою хворих.
Встановлено також (табл. 2), що підвищення рівнів прозапального цитокіну IL-1в в системному кровотоку має місце у хворих на ХОЗЛ як 1-ї, так і 2-ї груп. При цьому, якщо у хворих 1-ї групи досліджений показник підвищений на 17,8 %, то у хворих 2-ї групи – на 34,1%, що також статистично значущо вище, ніж у хворих 1-ї групи. Рівень IL-4 в сироватці крові у хворих 1-ї групи не виходить за межі діапазону його фізіологічних коливань, а у хворих 2-ї групи – підвищений на 13,5 %, що також достовірно вище, ніж у хворих 1-ї групи. У хворих 1-ї групи виявлено достовірне підвищення рівня TNF-б на 22,2 %, у хворих 2-ї групи – на 56,8 %.
Таблиця 2
Рівень цитокінів у сироватці крові у хворих 1-ї і 2-ї груп, пг/мл
| Група | Стат. показник | IL-1в | IL-4 | TNF-б |
| 1-а група n = 47 | M ± mр | 43,72 ± 1,36< 0,02 | 6,75 ± 0,16< 0,5 | 19,89 ± 0,73< 0,001 |
| 2-а група n = 39 | M ± mрр1 | 49,76 ± 2,69< 0,001< 0,02 | 7,40 ± 0,24< 0,01< 0,05 | 25,53 ± 1,43< 0,001< 0,001 |
| Здорові, n = 28 | M ± m | 37,11 ± 1,64 | 6,52 ± 0,19 | 16,28 ± 0,55 |
Примітка: р – достовірність відмінностей, обчислена порівняно з групою здорових осіб,
р1 – достовірність відмінностей, обчислена порівняно з 1-ю групою хворих.
Таким чином, нами встановлено, що перенесений (клінічно вилікуваний) туберкульоз легенів є вагомим чинником ризику росту системного цитокінового потенціалу у хворих на ХОЗЛ. Останнє ж розглядається як важливий патогенетичний механізм хронізації і прогресування НЗЗЛ [Keatings V. et al., 2002].
Відомо, що важливим стимулятором синтезу лейкоцитами широкого спектру прозапальних цитокінів у хворих на хронічні обструктивні захворювання легенів є ЛПС ЕТ, що також може супроводжуватися підвищенням судинної проникності і секреції слизу, а також розвитком бронхоспазму [Blease K. et al., 1999]. Тому для розуміння патогенетичної суті підвищення цитокінового потенціалу при ХОЗЛ, на нашу думку, дуже важливою представляється оцінка гормоно-залежної функціональної активності клітинного імунітету та ефективності функціонування системи елімінації ЕТ.
Нами встановлено, що у хворих 1-ї групи вміст СD14+-лімфоцитів підвищений (у контрольній групі СD14+-позитивні клітини не виявляються) та істотно не змінюється під впливом преінкубації клітин з тестостероном і плацентарним гормоном. У хворих 2-ї групи досліджений показник статистично значущо (на 87,5 %) вище, ніж у хворих 1-ї групи і достовірно знижується в дослідах з преінкубацією мононуклеарів з тестостероном (на 48,7 %) і плацентарним гормоном (на 38,7 %). Можна вважати, що підвищений рівень СD14+-В-лімфоцитів в периферичній крові у хворих 1-ї і 2-ї є важливою умовою для прояву патофізіологічної дії ЛПС, включаючи підвищення синтезу цитокінів in loko morbi.
Встановлено також, що у хворих 1-ї і 2-ї груп функціональна активність Т-Т-індукованих хелперів знижена на 23,4–38,0 % і статистично значущо зростає під впливом преінкубації клітин з тестостероном (на 17,1–30,4 %). Під впливом преінкубації клітин з плацентарним гормоном показник ІІНТХЕЛП. зростає на 38,8 % (р1 < 0,001) тільки у хворих 2-ї групи, що свідчить про виражену імуномодулюючу активність хоріонічного гонадотропіну у хворих на ХОЗЛ за наявності тестостеронової недостатності.
ЛПС –індукована хелперна активність у хворих на ХОЗЛ також істотно знижена: від 16,07 ± 0,65 % (р < 0,001) у хворих 1-ої групи, до 13,42 ± 0,89 % (р < 0,001) – у хворих 2-ої групи. В експериментальній моделі з тією, що передує постановці тесту преінкубацією мононуклеарів з тестостероном і плацентарним гормоном у хворих 1-ї групи досліджений показник достовірно зростає і повертається в діапазон його фізіологічних коливань. У хворих 2-ї групи також виявлено стимулюючу функціональну активність лімфоцитів вплив гормонів – індекс ЛПС–індукованої хелперної активності зростає на 32,9–35,2 % (р1 < 0,01). Вказані факти розцінюються нами як ще одне підтвердження вираженої імуномодулюючої тестостерону і хоріонічного гонадотропіну у хворих на ХОЗЛ.
Неспецифічна супресорна активність лімфоцитів у хворих 1-ї і 2-ї груп достовірно знижена на 31,1–45,3 % і статистично значущо зростає під впливом тестостерону (на 21,4–35,6 %) і плацентарного гормону (на 13,6–25,2 %).
Показник ЛПС - ІІНТСУПР. у хворих 1-ї і 2-ї груп достовірно знижений відповідно на 16,7 % і 32,5 % і статистично значущо зростає під впливом преінкубації клітин з тестостероном на 14,1–24,3 % (р1 < 0,05). Під впливом плацентарного гормону досліджений індекс істотно не змінюється.
Важливим гуморальним чинником нейтралізації ЛПС в організмі є антиендотоксинові антитіла. Особлива роль в цьому процесі, як вважають, належить полівалентним низькоафінним антитілам класу М [Дранник Г.Н., 1999]. За рівнем антитіл до ЕТ можливо судити, з одного боку, про надходження його у внутрішнє середовище організму, з іншого, про здатність організму формувати адекватну імунну відповідь, направлену на елімінацію чужорідної субстанції екзогенного або ендогенного походження [Гордиенко А.И. и соавт., 2003]. Тому вивчення вмісту секреторних і сироваткових антитіл до ЛПС розцінюються нами як важливий крок до розуміння патогенетичної суті ХОЗЛ.
Нами встановлено, що у хворих 1-ї і 2-ї груп має місце статистично значуще підвищення рівня анти-ЛПС-IgA в системному кровотоку. Разом з тим у хворих на ХОЗЛ виявлено залежне від рівня ендогенного тестостерону зниження дослідженого показника: у хворих 2-ї групи – на 49,7 % нижче, ніж у хворих 1-ї групи. Також встановлено, що рівень анти-ЛПС-IgМ у хворих 1-ї групи на 59,3 % вище за діапазон фізіологічних коливань даного показника. У хворих же 2-ї групи виявлено відносний дефіцит основного чинника нейтралізації ЛПС – анти-ЛПС-IgM: показник істотно не відрізняється від відповідного показника в контрольній групі осіб.
Перебіг ХОЗЛ характеризується також достовірним ростом рівня анти-ЛПС-IgG в сироватці крові на 62,4 % у хворих 1-ї групи і на 99,1 % у хворих 2-ї групи. Звертає на себе увагу, що наявність у хворих на ХОЗЛ тестостеронової недостатності характеризується ростом рівня анти-ЛПС-IgG в сироватці крові на 22,6 % (р1 < 0,02) порівняно з хворими 1-ї групи.
При вивченні сироваткових антиендотоксинових антитіл (до гліколіпіду Salmonella minnesota Re595) встановлено, що статистично значущий ріст (у 5,8–4,6 рази, р < 0,001) рівня анти-Re-антитіл класу А в системному кровотоку у хворих на ХОЗЛ є загальною характерною особливістю перебігу захворювання і не залежить від рівня секреції ендогенного тестостерону. Рівень же анти-Re-тіл класу М в загальному кровотоку у хворих 1-ї і 2-ї групи підвищений в 2,0–1,7 рази (р < 0,001), а виявлений нами у хворих 2-ї групи найбільш виражений дефіцит основного чинника нейтралізації ЛПС – анти-ЛПС-IgM поєднується з найбільш вираженим дисбалансом анти-Re-антитіл того ж класу.
Перебіг ХОЗЛ характеризується також статистично значущим ростом рівня анти-Re-антитіл класу G: у хворих 1-ї і 2-ї груп – відповідно в 1,8 і 2,4 рази. При цьому у хворих 2-ї групи досліджений показник на 37,7 % (р1 < 0,01) вище, ніж у хворих 1-ї групи.