Апробація результатів дисертації. Основні положення та результати дисертаційної роботи були представлені та обговорені на IV з’їзді ревматологів України (м. Полтава, 2005), Республіканській науково-практичній конференції з ревматології (м. Донецьк, 2006) та на міжкафедральному засіданні кафедр внутрішніх хвороб і загальної практики – сімейної медицини факультету інтернатури та післядипломної освіти, а також патологічної анатомії Донецького національного медичного університету ім М.Горького 11.03.2008 (протокол № 11).
Публікації.За матеріалами дисертації опубліковано 11 наукових праць,з них 7 статей в фахових виданнях, затверджених ВАК України (в тому числі 3 самостійні), 2 патенти на корисну модель, 2 тезів в збірниках конференцій і з’їздів.
Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 141 сторінці машинопису, складається із вступу, огляду літератури, розділу «Матеріали і методи досліджень», 3 підрозділів власних досліджень, обговорення отриманих результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку літератури. Робота ілюстрована 17 таблицями і 13 малюнками (ілюстративний матеріал складає 4 сторінки). Список використаних джерел включає 159 найменувань, із них 35 – кирилицею і 124 – латиницею.
ОСНОВНий зміст РоБОТи
Матеріали і методи.Клініко-лабораторні і морфологічні параметри, перебіг та вихід ниркового ураження вивчено у 126 хворих з різними морфологічними класами ВГН, серед яких було 104 жінки і 22 чоловіки у віці від 15 до 54 років (середній вік хворих 32,4 ± 12,9 роки). 45 пацієнтів вивчено в проспективному спостереженні (термін спостереження склав від 6 місяців до 12 років), 81 випадок проаналізовано ретроспективно.
Діагноз СЧВ встановлювали за наявності не меншу чотирьох критеріїв згідно Американської Ревматологічної Асоціації (1982 р.) і доповнених Американською Колегією Ревматологів в 1997 році.
Клінічніознаки ВГН включали наявність не меншніж в двох аналізах сечі протеїнурії більше 0,5 г/л,і/або гематурії (не менше 5 змінених еритроцитів в полі зору).
Всім хворим проводилися загальноклінічні досліження крові і сечі, визначалися: добова втрата білка з сечею, ступінь гематурії в пробі Нечипоренка, рівень і характер циліндрурії, рівні сироваткового креатиніну і швидкість клубочкової фільтрації.
Всім пацієнтам при первинному обстеженні в клініці проводилася пункцій на біопсія нирки. Морфологічний діагноз базувався на критеріях експертів ВООЗ (1995 р.), переглянутих в 2003 р. експертами Інтернаціональної Асоціації Нефрологів і Інтернаціональної Асоціації Морфологів.
Черезшкірна біопсія нирки проводилася за стандартною методикою із застосуванням голок «Unicut» (17-gauqe) фірми «Angiomed» (Німеччина) під контролем ультрасонографічного сканера AJ-5200 фірми «Dornier» (Німеччина). Біоптати нирок вивчалися за допомогою світлової мікроскопії.
За даними проведеного дослідження в 13,5 % випадках встановлено мезангіальний проліферативний ВГН (II морфологічний клас), в 23,0 % – фокальний проліферативний ВГН (III клас); в 48,4 % – дифузний проліферативний (IV клас) і в 15,1 % – мембранозний ВГН (V клас). Окрім стандартного протоколу морфологічного дослідження при оцінці гістологічної картини біоптатів нирок розрізняли «активні» і хронічні («неактивні») гломерулярні і тубуло-інтерстиціальні зміни (FogoA.B.,2003).
До «активних» гломерулярних змін відносили: ендокапілярну гіперклітинність з наявністю лейкоцитарної інфільтрації чи без такої, із суттєвим зменшенням просвіту капілярів; каріорексис; фібриноїдний некроз; розриви гломерулярної базальної мембрани; клітинні і фіброклітинні напівмісяці; субендотеліальні депозити («дротяні петлі»); інтралюмінальні імунні агрегати (гіалінові тромби). До «хронічних» гломерулярних уражень відносили: гломерулосклероз; фіброзні адгезії (зрощення периферичних капілярних петель з капсулою Боумена); фіброзні напівмісяці.
«Активні» тубуло-інтерстиціальні зміни включали: дистрофію і некроз епітелію канальців, наявність циліндрів в просвіті канальців; інфільтрацію та набряк в інтерстиції. До «неактивних» змін в канальцях відносили субатрофію і атрофію канальців, потовщення тубулярної базальної мембрани і фіброз інтерстицію (RobertsI.S.D., 2004).
У всіх хворих проведено напівкількісне визначення індексів активності і хронізації згідно запропонованій нами модіфікації (пат. № 8947), при цьому індекси активності оцінювали як мінімальні, помірні і високі при значеннях менше 10 балів, 10-30 балів і більше 30 балів відповідно, а індекси хронізації – менше ніж 4 бали, від 4 до 8 балів і більше 8 балів відповідно.
Наявність і ступінь артеріальної гіпертензії встановлювали згідно Рекомендаціям Української Асоціації кардіологів (2005), стадію хронічної хвороби нирок – згідно класифікації прийнятої ІІ Національним з’їздом нефрологів України (2005).
Активність СЧВ оцінювали згідно класифікації В.О.Насонової (1997), а також за допомогою модифікованої нами шкали, згідно якій активність встановлювали як низьку, помірну і високу при кількості балів до 20, 20-40 і більше 40 відповідно (патент № 20576).
Після оцінки клініко-лабораторних показників і морфологічної картини нирок хворим за показаннями призначалася індукційна імунодепресивна терапія (терапія першого кроку), яка передбачала монотерапію глюкокортикоїдами чи препарати цитотоксичної дії азатіоприн або циклофосфан в сполученні з середніми дозами глюкокортикоїдів. Проведення терапії індукції тривало не менше 8 тижнів, дозували глюкокортикоїди, азатіоприн і циклофосфан відповідно 1 мг/кг маси тіла/добу в преднізолоновому еквіваленті; 1,0-1,5 мг/кг/добу і 1,5-2,5 мг/кг/добу. Потім протягом не менше 6 місяців призначалася підтримуюча терапія, яка включала низькі дози глюкокортикоїдів, або азатіоприн в дозі 0,5-1,0 мг/кг/добу або циклофосфан в дозі 1,0-1,5 мг/кг/добу в поєднанні з низькими дозами глюкокортикоїдів.
Клінічна ефективність проведеної індукційної терапії оцінювалася за 4-7 місяців, як: 1) повна ремісія – при протеїнурії, яка не перевищує 0,1 г/добу; відсутності гематурії; артеріальному тиску не вище 130/80 мм рт.ст.; рівнях сироваткового креатиніну менше 0,123 ммоль/л і швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв.; 2) часткова ремісія – при рівнях протеїнурії, що не перевищували 1,0 г/добу, чи при її зниженні в 2 і більше раз у порівнянні з вихідними величинами; рівнях гематурії не більше 10.000 в 1 мл або їх зниженні в 2 і більше раз у порівнянні з вихідними; значеннях артеріального тиску не вище 130/80 мм рт.ст., рівнях креатиніну сироватки менше 0,123 ммоль/л і швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв.; 3) відсутність ефекту – при відсутності динаміки клініко-лабораторних показників; 4) погіршення клінічної картини – при погіршенні вищевказаних клініко-лабораторних показників на 50 % і більше.
При оцінці факторів, що впливають на прогноз, враховували характер перебігу захворювання, динаміку індексів активності СЧВ, випадки досягнення статусу «ниркової смерті», характер і терміни початку імунодепресивної індукційної терапії ВГН, її ефективність, частоту загострень ВГН протягом всього періоду спостереження, а також дотримання хворим програми індукційної та підтримуючої імунодепресивної терапії.
Перебіг ВГН оцінювали як сприятливий при досягненні повної або часткової ремісії при проведенні індукційної патогенетичної терапії, низькій частоті загострень (не більше 1 загострення протягом 2 років), відсутності персистуючої артеріальної гіпертензії та порушення функції нирок (тобто рівнях креатиніну крові нижче за 0,123 ммоль/л і/ або швидкості клубочкової фільтрації більше 60 мл/хв).
Початок патогенетичної терапії ВГН вважали запізнім при проведенні її в терміни пізніше, ніж 6 місяців від перших клінічних проявів ниркового ураження.
Низька дотриманість хворими програми лікування встановлювалася при наявності хоча б одного епізоду самостійної відміни чи порушення режиму призначеної імунодепресивної терапії.
5- і 10-річну виживаємість розраховували за методикою S.G. Cutler, F. Ederer (1958). Розвиток «ниркової смерті» констатували при початку застосування хворому ниркової замісної терапії чи досягненні V стадії хронічної хвороби нирок.
Для виявлення факторів, які впливають на перебіг та вихід ВГН, використовували мультиваріантний логістичний регресійний аналіз із застосуванням покрокового регресійного підходу, підрахунком ступенів ризику (OR – oddsratio) і довірчих інтервалів (CI – confidenceintervals). Рівні р < 0,05 вважали значущими.
Результати дослідження та їх обговорення. На момент проведення прижиттєвого морфологічного дослідженння нирок клінічні прояви ВГН характеризувалися протеїнурією і/або гематурією різного ступеня, а також циліндрурією, з різними вираженістю і характером. Гематурія носила здебільшого гломерулярний, рідше змішаний характер. Підвищення артеріального тиску (систолічного і/або діастолічного) спостерігалося у 55 (43,6 %) хворих, причому у 41,8 % з них була артеріальна гіпертензія I ступеня, у 30,9 % – II ступеня, у 27,2 % підвищення артеріального тиску носило інтермітуючий характер. Швидкість клубочкової фільтрації була більше 60 мл/хв у 69,1% хворих, складала від 30 до 60 мл/хв у 19,8 % осіб і була менше ніж 30 мл/хв. – у 11,1 % пацієнтів.
Гломерулярні ураження при вивчених морфологічних класах ВГН характеризувалися широким спектром «активних» запальних змін, ступінь яких широко варіювала. При всіх морфологічних класах ВГН мали місце тубуло-інтерстиціальні зміни, тяжкість і розповсюдженість яких відрізнялися: від мінімальної при II класі до вираженої при III, IV і V класах ВГН.
Морфологічні індекси активності і хронізації у обстежених хворих відрізнялись навіть в межах одного морфологічного класу, при цьому вони складали від 7 до 37 балів та від 2 до 13 балів відповідно.
Індивідуальні рівні рівні індексів активності були мінімальні (менші ніж 10 балів) у 27,8 % хворих, помірні (від 10 до 30 балів) – у 39,7 %, високі (більші за 30 балів) – у 32,5%. Мінімальні індекси хронізації (менше 4 балів) встановлені у 24,6 % пацієнтів, помірні (від 4 до 8 балів) – у 53,2 % і високі (більше 8 балів) – у 22,2 % хворих.