Результати дослідження та їх обговорення. Відповідно до поставлених задач виконання дисертаційної роботи здійснювалося в три етапи.
Оскільки ключовою ланкою патогенезу БА є порушення бронхіальної прохідності та реактивності бронхів, мета першого етапу полягала в розробці нового патогенетично обґрунтованого підходу до диференційованого застосування ЛФЧ на підставі вивчення взаємозв’язку особливостей бронхіальної обструкції і реактивності бронхів з клінічним перебігом БА і функціональним станом інших систем організму (імунної та ендокринної), що мають провідне значення в регулюванні бронхіального тонусу, а також дослідження хронобіологічних особливостей функціонування досліджуваних систем та перебігу БА в цілому.
Аналіз особливостей перебігу захворювання у хворих на БА різного ступеню важкості і фази захворювання проводили у взаємозв’язку з наявністю та ступенем порушень ФЗД, рівнем ураження бронхіального дерева, а також за переважаючим патогенетичним механізмом бронхообструкції, який визначався на основі реакції бронхів на в2 –агоніст та холінолітик.
Залежно від наявності та ступеню порушень ФЗД хворі були поділені на три групи: без порушень вентиляції, з помірними порушеннями вентиляції та зі значними порушеннями вентиляції. За рівнем ураження бронхіального дерева і локалізацією бронхообструкції виділено дві групи пацієнтів: з переважно дистальною обструкцією бронхів (СОШ25-75³70%, але СОШ75-85<60% від належних величин) і з поєднаною обструкцією бронхів (СОШ25-75<70% та СОШ75-85<60% від належних величин). За переважним патогенетичним механізмом бронхообструкції на основі визначення достовірного приросту ОФВ1 під впливом в2 –агоніста та холінолітика виділені чотири типи реактивності бронхів: 1-й тип реакції – достовірний приріст ОФВ1 після застосування в2-агоніста та холінолітика; 2-й тип реакції – достовірний приріст ОФВ1 після застосування в2-агоніста при відсутності приросту ОФВ1 після холінолітика; 3-й тип реакції - достовірний приріст ОФВ1 після застосування холінолітика при його відсутності після в2-агоніста; 4-й тип реакції – відсутність достовірного приросту ОФВ1 після застосування як в2-агоніста, так і холінолітика.
В ході досліджень встановлено, що рівень бронхообструкції значною мірою зумовлений ступенем важкості БА, а також істотно залежить від фази захворювання. Зростання вираженості порушень ФЗД та розповсюдження обструкції бронхів відповідає наростанню важкості БА та активації захворювання. Показники ФЗД чітко відображають наростання патологічного процесу в бронхіальному дереві відповідно до важкості перебігу БА. При інтермітуючій та легкій персистуючій БА основні патологічні зміни проходять в дрібних бронхах, причому при легкій персистуючій БА їх вираженість різко наростає: СОШ75-85 при інтермітуючій БА в середньому складає 71,0±1,9 % від належних величин, тоді як при легкій персистуючій БА - 60,5±1,1% (p<0,001). При середньо-важкій персистуючій БА запальний процес розповсюджується на всі відділи бронхіального дерева, що підтверджується суттєвим зменшенням прохідності як дрібних, так і середніх за діаметром бронхів і зумовлює наростання важкості клінічних проявів захворювання. Отже, при інтермітуючій БА переважає бронхообструкція на рівні дистальних бронхів, тоді як при персистуючій БА домінує поєднана обструкція бронхів. Підтвердженням цього є результати досліджень ФЗД у хворих на БА залежно від фази захворювання. У хворих на інтермітуючу БА спостерігається достовірна різниця (p<0,01) між значеннями ОФВ1 в періоді ремісії (91,9±1,8%) і неповної ремісії (83,7±1,7%) переважно за рахунок різниці (p<0,02) величин СОШ75-85 (відповідно 75,9±2,4% і 66,8±2,7%), тоді як у хворих на персистуючу БА, як з легким так і середньо-важким перебігом у фазі ремісії і неповної ремісії захворювання відмічається достовірна різниця всіх показників ФЗД, що характеризують прохідність дрібних та середніх за діаметром бронхів.
При аналізі показників ФЗД залежно від давності захворювання установлено, що при легкому перебігу БА стан вентиляції легень не залежить від тривалості хвороби, що можна пояснити відносним обмеженням запального процесу в бронхіальному дереві. Однак, при персистуючій БА середньо-важкого перебігу відмічено достовірне зниження показників прохідності бронхів (СОШ25-75, СОШ75-85) та ЖЄЛ у хворих з тривалістю хвороби 3 та більше років. Це, ймовірно, свідчить, що при розповсюдженому запальному процесі в бронхіальному дереві, який характерний для даного контингенту пацієнтів, наростання бронхообструкції проходить більш інтенсивно і швидко та потребує розробки адекватних лікувальних довгострокових програм вже на ранніх етапах розвитку БА.
Відмічено, що якщо ступінь порушень ФЗД і рівень бронхообструкції значною мірою відображають важкість БА та до певної міри залежать від фази перебігу захворювання, то тип реактивності бронхів більше асоціюється з особливостями генезу БА. Більш важкий перебіг захворювання і його активація асоціюється з 3 типом реактивності бронхів (позитивна реакція на холінолітик при відсутності реакції на b2-агоніст), що є прогностично несприятливим фактором і можливо вказує на формування незворотних або малозворотних механізмів бронхообструкції.
Частота використання бронхолітиків істотно вища при наявності в пацієнтів поєднаної обструкції бронхів, ніж у хворих з переважанням дистальної бронхообструкції. Водночас, слід відмітити, що не приймали бронхолітиків 25% хворих з 2 типом реактивності, 8% та 11% обстежених з 1 і 4 типами відповідно. Всі пацієнти з 3 типом реактивності потребували бронхолітичної терапії.
Залежно від ступеню порушень ФЗД у хворих на БА вивчали також показники гуморального імунітету, деякі біохімічні показники та глюкокортикоїдне і тиреоїдне забезпечення. Встановлено, що у хворих на БА мають місце порушення з боку окремих показників гуморальної ланки імунітету, які виявляються у більшості обстежених і наростають відповідно до погіршення прохідності бронхів і вентиляції легень. Спостерігається зниження титру комплементу, зростання рівнів ауто-АТ до наднирників та рівню ЦІК, а також підвищення титру загальних ІгЕ-антитіл. Найбільш виражені зміни гуморального імунітету відмічені при значних порушеннях ФЗД.
Відповідно до наростання порушень ФЗД і активності запального процесу підвищувався також рівень гістаміну в плазмі крові, причому високий його рівень відмічався уже при нормальних показниках ФЗД (12,4±0,10 мкг%). При значних порушеннях ФЗД рівень гістаміну зростає до 19,3±0,94 мкг% (p<0,01).
Аналіз результатів досліджень функціональної активності наднирникових залоз у хворих на БА вказує на те, що амплітуда коливань рівня кортизолу в сироватці крові дуже велика і тому нами виділені три підгрупи хворих, які відрізняються між собою вихідною ранковою концентрацією кортизолу в крові: кортизол в межах норми, вище норми, нижче норми. Низький рівень кортизолу свідчить про недостатню базальну секрецію ендогенного гормону наднирниками, а високі показники – про напругу в адаптаційній системі або про порушення процесів тканинної утилізації гормону. Найчастіше пригнічена функція наднирників спостерігалась при значних порушеннях ФЗД (20% випадків), а його висока концентрація - у хворих з нормальними показниками вентиляції (50% випадків проти 40% при помірних та значних порушеннях ФЗД). Даний факт слугує підтвердженням провідної ролі порушень функціонального стану наднирників та глюкокортикоїдного обміну в розвитку і прогресуванні БА. У хворих без порушень ФЗД вміст кортизолу у межах норми спостерігався у 36% обстежених хворих (358-455 нмоль/л), у 50% вище норми (520-635 нмоль/л) і у 14% нижче норми (270-273 нмоль/л). При помірних порушеннях ФЗД 45% пацієнтів мали глюкокортикоїдну забезпеченість в межах норми (407-413 нмоль/л), 40% - вище норми (500-633 нмоль/л), а у 15% – спостерігалось пригнічення функції кори наднирників (230-253 нмоль/л). У хворих зі значними порушеннями ФЗД пригнічення функції кори наднирників спостерігалось у 20% випадків, нормальний рівень кортизолу зустрічався у 40% та вище норми – у 40% пацієнтів, причому серед них були зафіксовані як найнижчі величини базальної секреції (177–200 нмоль/л), так і найбільш високі концентрації кортизолу (до 795 нмоль/л).
З рівнем адаптивних гормонів тісно пов’язані і гормони щитоподібної залози. В цілому, у хворих на БА була виявлена гіпертрийодтиронінемія (1,63±0,07 нмоль/л, р<0,05) на фоні незначного підвищення концентрації Т4 (127±7,7 нмоль/л, р<0,1). При цьому встановлено, що у 37% всіх обстежених хворих рівень Т4 знаходився в межах значень практично здорових людей, а у 48% цієї групи зареєстрована гіпертироксинемія, і тільки у 15% пацієнтів відмічені знижені рівні цього гормону. Однак, частота реєстрації гіпер- або гіпосекреції тиреоїдних гормонів не залежала від ступеню та особливостей порушення ФЗД.
Проведено аналіз особливостей хронобіологічних проявів БА з урахуванням циркадних ритмів ФЗД, добових коливань функціональної активності наднирників та щитовидної залози, показників імунітету, які співвідносились з результатами обстеження здорових людей. На основі змін часу акро- та батифази ОФВ1 у хворих на БА виділено 5 типів циркадних ритмів ФЗД. I та II типи мають добові коливання, наближені до нормальних, з батифазою ОФВ1 опівночі та о 6 год. ранку. III та IV типи - атипові і характеризуються батифазою опівдні та о 18 год., а V тип патологічний – без суттєвих добових коливань ОФВ1. Встановлено, що у половини хворих на БА (50,9% випадків) добові ритми вентиляції нагадували коливання їх у здорових людей з батифазою ОФВ1 вночі (І, ІІ тип), а у інших зустрічались виразні збої з переважанням V типу (32,7%обстежених) - монотонно низькі величини ОФВ1 на протязі доби. Серед хворих у фазі неповної ремісії, зміни циркадної ритміки були більш різноманітними і частішими, в порівнянні з пацієнтами в ремісії. Переважна більшість хворих з ІІІ-V типами порушень знаходились в фазі неповної ремісії, а частота реєстрації атипових типів (ІІІ, ІV) і патологічного V типу зростала порівняно із фазою ремісії у 3,6 та 2,2 рази відповідно.