Лекарственные вещества, их свойства и анализ (стр. 4 из 7)
3.1.3 Метод кислотно – основного титрования
Осуществляется в воде и в неводных средах. Данный метод используется в 40 процентах методик, применяющихся для анализа лекарственных веществ. Им определяют концентрацию кислот, оснований, солей. В основе титрования лежи реакция взаимодействия протонов с гидроксид-ионами: НзО+ + ОН" = 2Н2О. Титрованными (стандартными растворами являются растворы сильных кислот и сильных оснований. В процессе титрования изменяется рН системы. В зависимости от свойств определяемого вещества точка эквивалентности при титровании в воде может соответствовать различным величинам рН: Очевидно важно подобрать индикатор таким образом, чтобы величина рН в точке эквивалентности находилась в интервале перехода окраски выбранного индикатора.
В качестве индикаторов служат красители, изменяющие окраску в широком интервале рН от 1,2 до 10,5. Наиболее часто используются индикаторы: метиловый оранжевый (3,1—4,4); метиловый красный (4,8—6,0); фенолфталеин (8,2—10,0); тимол-фталеин (9,4—10,6).
Значительное количество лекарственных веществ проявляет способность отщеплять или присоединять протоны и согласно современным теориям являться кислотами или основаниями. Мерой кислотности вещества служит величина показателя кислотности рКа = -lgKa, где Ка— константа ионизации. Чем меньше величина рКа, тем сильнее кислота, тем легче отщепляются протоны. Аналогично рКв — показатель основ-ности вещества. Чем меньше величина рКв, тем сильнее основание, тем активнее вещество присоединяет протоны. Значения рКа и рКв для одного и того же вещества в разных растворителях различны, и этот фактор используют для выбора условий титрования.
ГФ XI приводит значения рКа для ряда лекарственных веществ в различных растворителях. Зная величину рКа, можно решить вопрос о возможности и условиях титрования вещества. Например, для соляной кислоты в воде рКа = 0,8; для уксусной кислоты рКа= 4,75; для ацетилсалициловой кислоты рКа = 3,50. Эти кислоты можно титровать в воде раствором гидроксида натрия. Если величина рКа больше восьми единиц рН, то водная среда не подходит. Например, для титрования барбитала (рКа==7,47), фенола (рКа=9,89), борной кислоты (рКа = 9,24) требуются особые условия. Барбитал титруют в среде диметилформамида бензольно-метанольным раствором гидроксида натрия. Борную кислоту превращают добавлением глицерина в диглицеринборную кислоту, которая является более сильной кислотой.
Свои основные свойства в водных и спиртовых средах проявляют лекарственные вещества, присоединяющие протон. Это—амидопирин (рКв = 9,2), гексаметилентетрамин (рКв=9,1), алкалоиды, например кодеин (рКв =6,0),. поэтому их можно титровать раствором сильной кислоты.
В водной среде кислотами титруют натриевые соли слабых кислот, так как в их растворе вследствие гидролиза образуется щелочная среда. Соли алкалоидов, в .водных растворах которых возникает кислая среда вследствие гидролиза, титруют раствором гидроксида натрия. В процессе титрования солей образуются кислоты или основания, присутствие их оказывает существенное влияние на рН раствора, поэтому их удаляют путем экстрагирования растворителями, не смешивающимися с водой. Например, салицилат натрия, бензоат натрия титруют в присутствии эфира. А соли алкалоидов в присутствии спиртово-хлороформной смеси (1:1). Для алкалиметрического определения аминокислот используется метод формольного титрования (титрование по Серенсену).
Наличие аминогруппы, способной присоединять протоны, и карбоксильной группы, отдающей протоны, приводит к тому, что в водных растворах аминокислоты существуют в виде диполярных ионов +NH3RCOO, поэтому полностью оттитровать такие вещества раствором гидроксида натрия не удается. Во избежание этого в раствор перед титрованием добавляют нейтрализованный формалин. Образуется N-метиленовое производное и устраняется влияние аминогруппы:
Если вещество — очень слабая кислота с рКа > 9, например теофиллин (рКа = 11,40), его непосредственно оттитровать нельзя. В таком случае прибегают к заместительному титрованию, сущность которого заключается в том, что к раствору анализируемого вещества добавляют несколько капель раствора нитрата серебра. Выделяющееся эквивалентное количество азотной кислоты определяют, алкалиметрически:
Титрование в неводных средах имеет преимущество перед водным титрованием потому, что позволяет определять концентрацию слабых кислот и оснований, часто мало растворимых в воде. Этот метод позволяет также определять соли слабых кислот и слабых оснований, которые невозможно оттитровать в воде. Удобен метод и для анализа многокомпонентных смесей, часто без их предварительного разделения. Метод позволяет определять физиологически активную часть в солях алкалоидов.
Метод неводного титрования дает более точные результаты по сравнению с титрованием в воде, так как вследствие небольшого поверхностного натяжения неводных растворителей размеры капель титрованных растворов меньше капель водных растворов.
3.1.4 Не водное титрование
Кислоты и основания в течение длительного времени определялись как вещества, которые при растворении в воде образуют соответственно ион водорода и гидроксилъный ион. Это определение, введенное Аррениусом, не учитывает того факта, что, свойства, характерные для кислот и оснований, могут проявляться также в других растворителях. Более общее определение принадлежит Брёнстеду, который рассматривает кислоту как вещество, выделяющее протоны (донор протонов), а основание как вещество, присоединяющее протоны (акцептор протонов). Еще более широкое определение дано Льюисом, считающим кислотой любое вещество, которое принимает пару электронов, а основанием — любое вещество, которое отдает пару электронов; нейтрализацию же он определяет как образование координационной связи между кислотой и основанием.
Кажущаяся сила кислоты или основания определяется степенью их реакции с растворителем. В водных растворах все сильные кислоты являются одинаково сильными, потому что они реагируют с растворителем, подвергаясь почти полному превращению в ион гидроксония (Н3О+) и кислотный анион. В слабо протофильном растворителе, например в уксусной кислоте, степень образования иона ацетония (CH3COOH2) вследствие присоединения протона обеспечивает более чувствительную дифференциацию силы кислот и показывает следующий порядок уменьшения их силы: хлорная, бромистоводородная, серная, соляная и азотная.
Уксусная кислота реагирует с водой не полностью, образуя ион гидроксония и, следовательно, является слабой кислотой. В основании, например в этилендиамине, она, напротив, реагирует с растворителем так полно, что ведет себя как сильная кислота.
Этот так называемый эффект выравнивания силы кислот наблюдается также для оснований. В серной кислоте все основания имеют также одну и ту же силу. По мере уменьшения кислотных свойств растворителя в ряду серная кислота — уксусная кислота — фенол — вода — пиридин — бутиламин, растворенные в них основания становятся "постепенно слабее и разница между ними становится более четко выряженной. В порядке уменьшения силы сильными основаниями для неводного титрования являются метилат калия, метилат натрия, метилат лития и гидроокись тетрабутиламмония.
Многие нерастроримые в поде соединения проявляют кислотные или основные свойства при растворении в органических растворителях, Таким образом, выбор подходящего растворителя позволяет определять многие такие соединения с помощью неродного титрования. Далее, в зависимости от того, какая часть соединения является физиологически активной, можно титровать эту часть путем травильного выбора растворителя и титранта. Чистые вещества можно титровать непосредственно, но часто бывает необходимо отделить активный ингредиент лекарственных форм от мешающих наполнителей и носителей.
К соединениям, которые можно титровать как кислоты относятся кислотные галогениды, ангидриды кислот, карбоновые кислоты, аминокислоты, энолы, такие, как барбитураты и ксантины, имиды, фенолы, пирролы, сульфаниламиды. К соединениям, которые можно титровать как основания, относятся амины, азотсодержащие гетероциклические соединения, четвертичные аммониевые соединения, щелочные соли органических кислот, щелочные соли неорганических кислот и некоторые соли аминов. Многие соли галоидоводородных кислот можно титровать в уксусной кислоте или уксусном ангидриде после прибавления ацетата ртути, который удаляет ион галоида переведенном в неионизированный комплекс галогенида ртути. Гидрохлориды слабых оснований, не содержащие группировок, способных ацетилироваться, можно также титровать в уксусном ангидриде без добавления ацетата ртути, используя в качестве индикатора малахитовый зеленый или кристаллический фиолетовый. Титрования, проводимые при избытке уксусного ангидрида, следует применять с осторожностью, так как любая реакция ангидрида с титруемым веществом может принести к заниженным результатам.
При титровании основных соединений обычно используют объемный раствор хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте, хотя в особых случаях удобнее использовать раствор хлорной кислоты в диоксане. При титровании кислых соединений часто применяют объемный раствор метилата лития в растворе метанол — толуол. Для многих случаев удобно использовать раствор гидроокиси тетрабутиламмония в толуоле; метилат натрия, ранее широко применявшийся, часто может давать вызывающий затруднения желатинообразиый осадок.