Установлено также наличие корреляции между риском развития тяжелых клинических исходов после проведения коронарной ангиопластики и исходным уровнем СРП: через 30 сут - в нижнем квартиле его содержания частота развития осложнений составила 3,9 %, в верхнем — 14,2 %, и отношение между ними составляло 3,69. В то Же время, сама ангиопластика и имплантация стента также приводят к Развитию воспаления и значительному возрастанию содержания в Рови СРП через 48-72 ч после вмешательства [91].
Трансформация стабильной стенокардии в нестабильную остается с повышением уровня СРП, 5АА и ИЛ-6 в плазме, что свидетельствует об активации локального и развитии системного воспалительного процесса [182]. У больных, перенесших нестабильную стенокардию, повышенный уровень СРП (выше 3 мг/л) является предвестником повторной дестабилизации.
В то же время, несмотря на отмечаемое у большинства больных с ОКС возрастание содержания в крови маркеров воспаления и высокую значимость уровня СРП как предиктора кардиаль-ных событий у практически здоровых лиц, лиц высокого риска развития ИБС и пациентов со стабильной стенокардией [227], вопрос о том, в какой степени воспаление является причиной дестабилизации процесса, а в какой — возникает как следствие повреждения миокарда, остается спорным. Некроз миокарда может быть мощным стимулом для продукции СРП, и потому его уровень в крови рассматривают не только как предвестник, но и как маркер повреждения сердца. Показано, что концентрация СРП возрастает через 4—6 ч после развития ИМ и, удваиваясь каждые 6 ч, увеличивается через 24—96 ч в 100 и более раз [2].
В ряде исследований показано, что уровень СРП в крови коррелирует с высвобождением КФК, размером зоны, а также с риском развития недостаточности ЛЖ и разрывов его стенки. Помимо этого, на протяжении года после перенесенного ИМ концентрация СРП выше 20 мг/л является независимым фактором риска развития аневризмы желудочка, сердечной недостаточности и кардиальной смерти [11].
Однако в других работах установлено, что уровень СРП достоверно повышен у больных с острым ИМ преимущественно в тех случаях, где его развитию предшествовал достаточно длительный период нестабильной стенокардии, тогда как острое развитие ИМ может не сопровождаться возрастанием содержания в крови СРП. Кроме того, высокий уровень СРП при ОКС отмечен и у пациентов без биохимических признаков некроза миокарда (тропонин-от-рицательных) и потому может быть отражением активации хронического воспалительного состояния, характерного для атеросклероза и предрасполагающего к разрушению атеросклеротической бляшки.
О самостоятельном прогностическом значении СРП при свидетельствуют и данные исследования, в котором у лиц с но без признаков повреждения миокарда и повышения уров тропонина I, содержание СРП ниже 5 мг/л ни в одном случае сопровождалось повторным развитием кардиальных событй выше 5 мг/л — у 11 % больных. Кроме того, у исходно здоровых испытуемых прием аспирина и статинов предупреждал развитие кардиальных событий только при высоких цифрах СРП. Это означает, что повышение его уровня является отражением в большей степени системного воспаления, чем повреждения миокарда; обычно оно сочетается с повышением уровня провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а и имеет худший прогноз.
Помимо этого, выживаемость больных с ОКС максимальна при нормальном уровне СРП и тропонина и минимальна при возрастании уровня обоих, а увеличенное значение каждого из показателей - тропонина, СРП и ИЛ-6 - является достоверным предвестником тяжелого исхода. Наибольший риск развития повторных коронарных событий на протяжении 6 мес у лиц с ОКС отмечен при одновременном повышении уровня СРП и тропонина I, тогда как в отсутствие этих изменений повторных кардиальных событий не наблюдали. Эти данные также свидетельствуют о самостоятельном прогностическом значении уровня СРП в крови, не зависящем от наличия некроза миокарда.
Несколько отличные выводы были сделаны при сопоставлении характера и динамики воспаления с особенностями клинического течения ИБС. У пациентов со стабильной стенокардией отмечено достоверное повышение уровня СРП и §1САМ-1 как индикаторов системного воспалительного процесса, являющегося одним из инициирующих факторов атеросклероза. Содержание в крови молекул адгезии 8УСАМ-1 оставалось неизмененным при стабильном течении ИБС, но резко возрастало перед развитием острых коронарных событий, независимо от изменений уровня СРП, что свидетельствовало о ведущей роли локального воспалительного процесса в разрушении атеросклеротической бляшки. В то же время, при ОКС уровень СРП повышался пропорционально появлению биохимических маркеров некроза миокарда, тогда как Уровень §1САМ-1 оставался таким же, как и у пациентов без некроза. На этом основании авторы пришли к заключению, что Наличие молекул адгезии кУСАМ-1 в крови является индикатором вялотекущего локального воспаления в пределах атеросклероческой бляшки, предшествующего ее разрушению и, возмож-' провоцирующего его. А такие маркеры воспаления, как СРП Го появляются в крови, в основном, как следствие системного воспаления, лежащего в основе развития атеросклероза, у лиц с клиническими симптомами ИБС — и как результат острого повреждения миокарда [21].
О возможной значимости уровня СРП как отражения острой фазы ответа на некроз миокарда свидетельствует и установленная в ряде исследований прямая корреляционная связь у больных с ОКС между содержанием в крови тропонина I и СРП, а также появление четкой зависимости между содержанием в крови СРП и летальным исходом только через 24 ч после развития острого ИМ.
Прогностическая значимость уровня СРП в плазме у лиц с ИБС определяется наличием прямой его зависимости от состояния атеросклеротической бляшки. Так, при постмортальном исследовании 302 случаев внезапной смерти уровень СРП составлял в среднем 3,2 мг/л при остром разрыве бляшки, 2,9 мг/л - при ее эрозии, 2,5 мг/л — при стабильной бляшке и 1,4 мкг/мл — в контроле. Состояние бляшки коррелировало с уровнем СРП независимо от возраста, пола, курения и индекса массы тела (ИМТ). Интенсивность окрашивания макрофагов атеросклеротических поражений по СРП была достоверно более высокой в случаях увеличенного его содержания в плазме, означая наличие у пациентов с ИБС прямой связи содержания СРП в плазме и в атеросклеротической бляшке. Существование этой связи патогенетически обусловлено тем, что СРП может синтезироваться не только в печени, но и непосредственно в макрофагах в зоне воспаления. Показано что в атеросклеротических бляшках СРП локализуется в пенистых клетках или связан внеклеточно с белками комплемента [34]. Помимо этого, установлена также способность сосудистых ГМК продуцировать и высвобождать СРП при стимуляции провоспалительными цитокинами. Так, инкубация ГМК венечной артерии человека с ФНО-а, ЛПС или сочетанием ИЛ-1 и ИЛ-6 на протяжении 48 ч сопровождалась возрастанием продукции СРП в 3 раза. В аналогичных условиях продукция СРП гепатоцитами возрастала в 10 раз, а в культуре эндотелиоцитов пупочной вены продукцию СРП не обнаруживали. Эти данные позволили сделать заключение, что усиленное образование СЩ сосудистыми ГМК под действием провоспалительных цитокинов может являться одним из факторов прогрессирования атеросклеротического поражения стенки сосуда [38].
Увеличенное содержание СРП в плазме у лиц с ИБС мож определяться наличием у большинства из них избыточной ма тела или ожирения, которое в настоящее время рассматривают как одну из важнейших причин развития системного воспалительного процесса. У 83 здоровых женщин с ожирением в условиях диеты с низким содержанием жира на протяжении 12 нед отмечали четкую корреляционную зависимость между потерей веса и уменьшением содержания СРП: и при потере веса в среднем 8 кг содержание СРП в плазме уменьшилось на 26 % [103]. Повышенная продукция СРП у лиц с ожирением связана с возрастанием концентрации ИЛ-6 в плазме, одним из основных источников которого являются адипоциты, и потому она пропорциональна жировой массе. Это подтверждается тем, что при уменьшении массы тела первично уменьшается продукция ИЛ-6 и только затем — содержание СРП.
Фундаментальные исследования позволили установить, что СРП является не только маркером, но и медиатором системы воспаления и фактором риска развития атеросклероза и ИБС, не уступающим по значимости содержанию ХС ЛПНП в плазме. Отсутствуя в стенке нормальных венечных артерий, СРП обнаруживается в утолщенной интиме под эндотелием на всех этапах атерогенеза в тесной связи с отложением липидов как внутри-, так и внеклеточно. Локализация СРП в стенке сосуда идентична локализации цероида, а содержание положительно коррелирует с толщиной интимы и отрицательно — с величиной сосудистого просвета.
Показано, что возрастание содержания СРП в плазме сопровождается нарушением функции эндотелия, и инкубация эндотелиоцитов с рекомбинантным СРП человека в концентрации более 5 мг/л в течение 24 ч сопровождалась значительным уменьшением экспрессии мРНК и белка еМО5, угнетением базальной и стимулированной продукции N0. При этом отмечалось также угнетение ангиогенеза, как базального, так и стимулированного VЕСР, в сочетании с активацией апоптоза эндотелиоцитов, возрастанием экспрессии в 10 раз 1САМ-1, УСАМ-1 и Е-селектина. В высокой концентрации (100 мг/л) СРП в 7 раз увеличивал продукцию МСР-1 культурой эндотелиоцитов пупочной вены. Эти эффекты были опосредованы способностью СРП активировать продукцию эндотелиоцитами ЭТ-1 и ИЛ-6 [208] и резко угнетались моноклинальными антителами к ИЛ-6 и бозертаном — блокатором рецепторов ЭТ-1. Динамика и выраженность экспрессии молекул адгезии под действием СРП были аналогичны тако-при действии ИЛ-1Установлено также, что СРП принимает непосредственное участие в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что обусловлено его способностью стимулировать продукцию ММР§ воспалительными клетками. В исследовании, проведенном на гистиоцитах и макрофагах человека, показано, что их инкубация на протяжении 24 ч в среде, содержащей СРП в концентрации 100мкг/мл, сопровождалась возрастанием в 3—5 раз продукции ММР-1 при том, что продукция Т1МР-1 не изменялась [294].