Механізми розвитку тубуло-інтерстиційного синдрому при хронічному нефриті Мазугі (стр. 3 из 5)
Проксимальна реабсорбція іонів натрію характеризувалася тенденцією до гальмування, а дистальна реабсорбція цього електроліту мала тенденцію до зростання. Водночас при разрахунках дистальної реабсорбції іонів натрію на 100 мкл клубочкового фільтрату виявлено достовірне зростання цього показника. Кліренс вільної від іонів натрію води не змінювався.
Таблиця 1
Показники функції нирок на 45-ту добу хронічного нефриту Мазугі в період формування тубуло-інтерстиційного синдрому (x±Sx)
| Показники | Контроль (n=9) | Нефрит Мазугі (n=15) |
| Діурез, мл/2 год ∙ 100 г | 3,61±0,203 | 3,68±0,315 |
| Концентрація іонів калію в сечі, ммоль/л | 6,33±0,629 | 11,03±1,517 P< 0,05 |
| Екскреція іонів калію, мкмоль/2 год ∙ 100 г | 15,55±2,326 | 58,00±17,694 P< 0,05 |
| Концентрація креатиніну в плазмі крові, ммоль/л | 57,77±1,790 | 73,46±2,813P< 0,001 |
| Клубочкова фільтрація, мкл/хв ∙100 г | 727,7±110,23 | 464,6±53,92 Р< 0,05 |
| Екскреція білка, мг/100 мкл Ccr | 0,01±0,002 | 0,03±0,006 P< 0,05 |
| Екскреція іонів натрію, мкмоль/2 год ∙ 100 г | 2,43±0,201 | 4,70±0,877 p< 0,05 |
| Проксимальна реабсорбція іонів натрію, ммоль/2 год ∙ 100 г | 10,72±1,736 | 6,88±0,828 |
| Дистальна реабсорбція іонів натрію,мкмоль/100 мкл Ccr | 0,56±0,059 | 0,89±0,058 p< 0,01 |
| Кліренс іонів натрію,мл/2 год ∙ 100 г | 0,01±0,001 | 0,03±0,006 p< 0,05 |
p- вірогідність різниць порівняно з контролем; n-число спостережень.
Дослідження кислоторегулювальної функції нирок за умов хронічного нефриту Мазугі на 45-ту добу розвитку патологічного процесу показало наступне. Екскреція кислот, що титруються, та іонів амонію зростали. Водночас амонійний коефіцієнт змін не зазнавав. Концентрація іонів водню в сечі зростала, а його екскреція характеризувалася тенденцією до збільшення. Водночас стандартизована екскреція іонів водню за швидкістю клубочкової фільтрації зростала вірогідно. Крім того, екскреція кислот, що титруються та іонів амонію, розраховані на 100 мкл клубочкової фільтрації також зростали.
У кірковій речовині нирок у цей час виявлено інфільтрацію строми, клубочків та перигломерулярного простору клітинними елементами, дистрофічні зміни проксимальних канальців (рис. 1).
За хронічного нефриту Мазугі встановлено наявність тубуло-інтерстиційного синдрому в кірковій, мозковій речовині та сосочку нирок, що підтверджено атрофічними та дистрофічними змінами канальців нефрона, наявністю патологічних змін з боку базальних мембран, інтерстицію та явищами інфільтрації строми клітинними елементами, з наявністю тромбозу та фіброзу. За хронічного нефриту Мазугі зі сформованим тубуло-інтерстиційним синдромом внаслідок пошкодження проксимального відділу нефрону – показано зниження фібринолітичної активності у нирках, так як основою тканинної фібринолітичної активності у цьому органі є урокіназа, яка продукується юкстагломерулярним апаратом і проксимальним відділом нефрону, встановлено розростання сполучної тканини, що характеризується переважанням реакцій колагеногенезу над протеолізом (табл. 2). Цим процесам сприяє гальмування реакцій пероксидного окиснення ліпідів, окисно-модифікованих білків (табл. 3) та виснаження активності ферментів антиоксидантного захисту. За цього патологічного процесу на 45-ту добу хронічного нефриту Мазугі встановлено зростання концентрації фактора некрозу пухлин-альфа в сироватці крові з 2,34±0,136 пг/мл в контролі до 11,63±0,885 пг/мл при нефриті, який при цьому негативно корелює з проксимальною реабсорбцією іонів натрію (Фактор некрозу пухлин-альфа = 22,36 – 1,56 проксимальна реабсорбція іонів натрію; r = - 0,936; n= 15; p < 0,001) та супроводжується атрофією канальців нефрону, що пояснюється активацією процесів апоптозу за участю даного фактору (рис. 2).
Таблиця 2
Стан необмеженого протеолізу нирок на 45 добу хронічного нефриту Мазугі за умов формування тубуло-інтерстиційного синдрому (x±Sx)
| Показники протеолітичноїактивності, Е440/год/г | Контроль(n=8) | Нефрит Мазугі(n=7) |
| Кіркова речовина:- за азоальбуміном- за азоказеїном- за азоколом | 19,2±0,58 18,8±0,76 4,58±0,560 | 22,1±1,37 21,6±0,73 р<0,05 4,78±0,549 |
| Мозкова речовина:- за азоальбуміном- за азоказеїном- за азоколом | 31,3±1,75 32,1±2,33 5,37±0,580 | 22,3±1,54 р<0,01 20,8±0,83 р<0,001 4,14±0,260 |
| Сосочок:- за азоальбуміном- за азоказеїном- за азоколом | 148,9±14,52 119,3±11,78 14,65±3,33 | 97,6±7,44 р<0,01 81,7±6,44 р<0,05 7,27±0,830 |
р- вірогідність різниць у порівнянні з контролем, n- число спостережень.
Таблиця 3
Показники окиснювальної модифікації білків у нирках і плазмі крові
на 45 добу хронічного нефриту Мазугі за умов формування тубуло-інтерстиційного синдрому (x±Sx)
| Показники ОМБ, Е370/год/г | Контроль(n=9) | Нефрит Мазугі(n=15) |
| - кіркова речовина- мозкова речовина- сосочок- плазма крові | 0,14±0,0100,05±0,005 0,007±0,00080,019±0,004 | 0,14±0,010 0,085±0,009 р<0,01 0,008±0,00070,005±0,003 р<0,05 |
р - вірогідність різниць у порівнянні з контролем; n - число спостережень.
Рис.2. Регресійний аналіз між концентрацією фактора некрозу пухлин-альфа в плазмі крові, відносною та проксимальною реабсорбцією іонів натрію на 45-ту добу хронічного нефриту Мазугі в період формування тубуло-інтерстиційного синдрому. r – коефіцієнт кореляції, n-число спостережень, p- вірогідність кореляційного зв’язку.
Препарат GA-40 в умовах розвитку тубуло-інтерстиційного синдрому при хронічному нефриті Мазугі проявляє захистний вплив на збалансованість регуляторних процесів у кірковій речовині та сосочку нирок, що проявляється в попередженні розростання сполучної тканини в інтерстиції нирок, запобігає процесам обтурації на рівні ниркового сосочка та гальмує розвиток гломерулосклерозу. Захисний вплив урокінази на розвиток тубуло-інтерстиційного синдрому за хронічного нефриту Мазугі проявляється підсиленням протеолізу, фібринолізу плазми крові, зменшенням ступеня інтерстиційного фіброзу, зростанням проксимальної та дистальної реабсорбції іонів натрію, зниженням величини протеїнурії, поліпшенням кислотовидільних процесів у канальцях нефрону. Порівнюючи ефективність досліджуваних препаратів, слід відмітити, що урокіназа і препарат GA-40 щодо корекції тубуло-інтерстиційного синдрому за хронічного нефриту Мазугі проявляли приблизно однакову ефективність як засоби профілактики розвитку цього захворювання. Препарат GА-40 взаємодіє з мембранними утвореннями (лектинові рецептори, Т-клітинний рецептор, фосфофоліпіди, глікопротеїди), в результаті цієї взаємодії очевидно відбуваються зміни структури фосфатидилсерину і активація Са2+- незалежної протеїнкінази з класу нових чи атипових і тирозинових протеїнкіназ. Протеїнкіназний шлях викликає активацію транскрипційного фактора NF-kB. Останній включає в себе дві субодиниці з молекулярними масами 50 і 65 kDa, які зв’язані між собою гальмуючою субодиницею IkB. При надходженні активуючого сигналу IkB від’єднується і звільнені субодиниці мігрують в ядро, де зв’язуються зі специфічними послідовностями промоторних ділянок генів-мішеней. Активація цього фактора в кінцевому результаті призводить до збільшення продукції фактора некрозу пухлин-альфа, який виявляє ушкоджувальний вплив на пухлини і виступає засобом саногенетичної дії. З іншого боку за умов хронічного нефриту Мазугі в кірковій речовині нирок навпаки зростає вміст фактора некрозу пухлин-альфа, а під впливом препарату GА-40, який нормалізує гармонію між системами симпатикус-катаболізм-кислотність та парасимпатикус-анаболізм-лужність за участю активації транскрипційного фактору NF-kB, знижується вміст фактора некрозу пухлин-альфа. Ця особливість механізму дії препарату GА-40 характеризує його як імунокоректор нового покоління, який змінює рівень фактора некрозу пухлин-альфа та інших чинників не однонаправлено, а залежно від саногенетичних потреб організму: збільшує рівень цього фактора при злоякісних пухлинах, який потрібний для їх руйнування і знижує його рівень при хронічному нефриті Мазугі, що доцільно з точки зору захисту нефроцитів за цього патологічного процесу від ушкоджувального впливу фактора некрозу пухлин-альфа. На підставі цих особливостей механізму дії GА-40 стає зрозумілим той факт, чому, на відміну від хіміоонкопрепаратів GА-40 не ушкоджує нормальні клітини організму, що й визначає його практично не шкідливу дію на будь-які органи і тканини. Захисний вплив урокінази за умов розвитку тубуло-інтерстиційного синдрому обумовлений стимулюючим впливом на необмежений протеоліз і фібриноліз. Свідченням цього є зростання на фоні введення урокінази лізису азоказеїну, азоколу, азоальбуміну та всіх видів досліджуваної фібринолітичної активності плазми крові. Зменшення концентрації білка в сечі та його екскреції, обумовлене зменшенням ступеня інтерстиційного фіброзу внаслідок активації протеолізу і відновлення процесу в проксимальному відділі нефрону - реабсорбції білка. Зростання проксимальної та дистальної реабсорбції іонів натрію, на фоні застосування урокінази, пояснюється покращенням функції цих канальців внаслідок зменшення ступеня інтерстиційного фіброзу, що обумовлено відновленням необмеженого протеолізу на фоні застосування урокінази. Поліпшення процесів кислотовиділення у ниркових канальцях також зумовлено зменшенням ступеня інтерстиційного фіброзу. Зменшення концентрації та екскреції іонів калію в сечі на фоні застосування урокінази зумовлено нормалізацією функції проксимального відділу нефрону, що викликає зменшення постачання іонів натрію до macula densa. Це зумовлює зниження реактивності тубуло-гломерулярного зворотного зв’язку, гальмування ренін-ангіотензинової системи і, відповідно, призводить до зменшення калійурезу через зниження концентрації альдостерону – головного калійуретичного гормону. Отже, у представленій роботі наведено теоретичне узагальнення та нове вирішення наукової задачі щодо патогенезу тубуло-інтерстиційного синдрому як основи розвитку хронічного та швидко-прогресуючого патологічного процесу в кірковій, мозковій речовині та сосочку нирок за умов хронічного нефриту Мазугі. Гістологічні особливості змін нирок при розвитку тубуло-інтерстиційного синдрому за хронічного нефриту Мазугі характеризуються збільшенням просвіту капсули Шумлянського-Боумена, гіперплазією юкстагломерулярного апарату, інфільтрацією строми та перигломерулярного простору клітинними елементами, дистрофічними та атрофічними змінами ниркових канальців з явищами тромбозу та фіброзу інтерстицію, розширенням просвіту збірних канальців сосочка нирок з фіброзною трансформацією інтерстиційних клітин ІІ типу. Аналізуючи особливість морфологічних змін нирок за хронічного нефриту Мазугі із сформованим тубуло-інтерстиційним синдромом, слід зауважити, що ці зміни є подібними для будь-якого хронічного патологічного процесу в нирках, що відповідає сформованій концепції в літературі як хронічна ниркова хвороба. Все вище сказане узагальнено у вигляді схеми патогенезу тубуло-інтерстиційного синдрому за хронічного нефриту Мазугі, на якій наведено місця захистного впливу досліджуваних препаратів GA-40 та урокінази (рис. 3)