Невисока токсичність (V клас безпеки), властива похідним 4-азолідонів, в поєднанні з виразною специфічною фармакологічною активністю (пряма протимікробна дія та здатність до синергічної взаємодії з b-лактамними антибіотиками) є вагомими аргументами для поглибленого вивчення цих сполук як нових потенційних препаратів для боротьби з антибіотикорезистентними штамами мікроорганізмів, передусім MRS. Одержані результати свідчать, що ферменти ранніх етапів біосинтезу пептидоглікану (MurB, MurC, MurG) можуть розглядатися в якості важливих нових мішеней для дії протимікробних засобів у клітинах MRSA.
Дослідження протимікробної активності похідних фурану і тіазолу відносно MRS. Найперспективнішим класом сполук, які проявляють стабільно високу активність відносно стафілококів, у тому числі їх клінічних поліантибіотикорезистентних штамів, визначено похідні 2-(5-арил-2-фурил) - 4-хінолінкарбонових кислот (Патент України UA №23769). На основі аналізу "структура – активність" встановлено роль заміщуючих радикалів у різних позиціях базисних каркасів для вияву молекулами протимікробних властивостей, накреслено шляхи для подальшої оптимізації вказаних структур. Відносно MSSA найбільш активними є похідні з двома атомами галогену (Cl, Br) в різних позиціях бензольного кільця 5-R-феніл-2-фурильного фрагмента молекули (сполуки V042, V043, V044, V045). Відносно MRSA і MR-CNS високу активність проявляють похідні з галогеновими замісниками (Cl, Br) в позиції С6 хінолінового ядра і аліфатичними замісниками (ізо-пропіл, втор-бутил, метил) в пара-положенні бензольного кільця 5-R-феніл-2-фурильного фрагмента (сполуки V051, V052, V053). Вказані сполуки можна рекомендувати для поглиблених мікробіологічних досліджень в якості потенційних кандидатів у лікувальні засоби.
Протистафілококова активність похідних оксополігідроакридинів. Встановлено високий рівень бактерицидної активності відносно сучасних клінічних штамів S. aureus і CNS (незалежно від їх метіцилінрезистентності та рівнів асоційованої резистентності до фторхінолонів, тетрациклінів та макролідів) похідних 1-оксо-3,3-диметил-10-R-феніл-1,2,3,4-тетрагідробензо [j] акридинію та 1,8-діоксо-3,3,6,6-тетраметил-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-декагідроакридину. Сполука М116 – 1-фенілгідразил-3,3-диметил-10-(4-метил) феніл-1,2,3,4-тетрагідробензо [j] акридинію бромід (для MRSA МБсК 3,98 мкг/мл, МБцК 7,04 мкг/мл), яка характеризується значним хіміотерапевтичним індексом (61-163 при пероральному і 15-80 при парентеральному введенні), може розглядатися в якості перспективного кандидата у лікувальні засоби.
Дослідження протистафілококової активності четвертинних солей циклопента [с] хінолінію. Новим класом сполук з вираженою бактерицидною активністю (0,8-1,56 мкг/мл) відносно стафілококів, включаючи штами MRSA і MR-CNS, є четвертинні солі N-феніл-6-(4-диметиламінобензиліден) циклопента [с] хінолінію, проте вони характеризуються високим рівнем гострої токсичності (LD50 25,6? 56,0 мг/кг).
Дослідження протимікробної активності рослин флори України відносно поліантибіотикорезистентних клінічних штамів стафілококів. На основі цілеспрямованого тестування 203 водно-етанольних екстрактів різних органів 155 лікарських рослин флори України виявлено природні джерела сполук з високим рівнем протимікробної активності відносно MRS, придатних для створення нових лікувальних засобів (слань цетрарії ісландської Cetraria islandica (L) Ach. та евернії сливової Evernia prunastri (L) Ach., бруньки берези бородавчастої Betula verrucosa Ehrh. та тополі чорної Populus nigra L., трава і суцвіття гринделії розчепіреної Grindelia squarrosa (Pursh) Dun., кореневища гірчака зміїного Polygonum bistorta L., кермеку Мейєра Limonium meyeri (Boiss) O. Kuntze і кермеку південнобузького Limonium hypanicum Klok., листя мучниці звичайної Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng. та ін). Розроблено оптимальні способи екстрагування, які дозволяють одержати з рослинної сировини комплекси сполук, що володіють не тільки прямою протимікробною активністю відносно MRS, але й антиадгезивними, протизапальними та імуномодулюючими властивостями (табл.1). Виявлено нові природні джерела індукторів ендогенного IFN і TNF-a. Водно-етанольні екстракти коренів живокосту лікарського Symphytum officinalis L. і пагонів омели білої Viscum album L. проявляють імуномодулюючі властивості також в умовах дослідів in vivo.
Таблиця 1
Спектр біологічних властивностей 90% водно-етанольних екстрактів лікарських рослин
| №п/п | Рослинні екстракти | Частини рослин | Протимікробнадія | Пригніченняадгезії | Протизапальнадія | Індукція ендогенного | Антибіотикопотенціююча активність | ||||||||||||||||||||||
| IFN | TNF | OXA | CIP | TET | ERY | ||||||||||||||||||||||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | 9. | 10. | 11. | 12. | ||||||||||||||||||
| 1. | Arctostaphylos uva-ursi (L) Spreng. Мучниця звичайна | лис. | ++ | ++ | ND | – | ND | +++ | +/– | + | + | ||||||||||||||||||
| 2. | Betula verrucosa L. Береза бородавчаста | бр. | +++ | ++ | +++ | ++ | – | ++++ | ++++ | ++++ | ++++ | ||||||||||||||||||
| 3. | Biota orientalis (L) Endl. Біота східна (Широкогілочник східний) | хвоя, пл. | +++ | +/– | + | – | ++ | ++ | + | ND | +++ | ||||||||||||||||||
| 4. | Calendula officinalis L. Нагідки лікарські | суцв. | + | +++ | ND | +++ | – | – | ++ | – | +/– | ||||||||||||||||||
| 5. | Cetraria islandica (L) Ach. Цетрарія ісландська ("Ісландський мох") | слань | +++ | +++ | ++ | ++ | – | ++ | +/– | +++ | +/– | ||||||||||||||||||
| 6. | Cotinus coggygria Scop. Скумпія звичайна | лис. | ++ | – | ND | + | ND | +++ | + | +++ | + | ||||||||||||||||||
| 7. | Evernia prunastri (L) Ach. Евернія сливова ("Дубовий мох") | слань | + | +++ | +/– | ++ | – | ++ | – | +++ | – | ||||||||||||||||||
| 8. | Geranium pratense L. Герань лучна | корен. | ++ | +/– | ND | +/– | ND | ++ | + | + | +/– | ||||||||||||||||||
| 9. | Ginkgo biloba L. Гінкго дволопатеве | лис. | +/– | +++ | + | ++ | – | ++ | +/– | ND | + | ||||||||||||||||||
| 10. | Grindelia squarrosa (Pursh) Dun. Гринделія розчепірена | н/ч | ++ | +++ | +++ | + | + | ++ | + | ++ | – | ||||||||||||||||||
| 11. | Hypogymnia physodes (L) Nyl. Гіпогімнія здута | слань | +++ | ND | ND | +++ | – | ++++ | – | ND | ++ | ||||||||||||||||||
| 12. | Juniperus communis L. Ялівець звичайний | хвоя | +++ | +++ | ND | – | ND | + | + | ND | +/– | ||||||||||||||||||
| 13. | Limonium hypanicum Klok. Кермек південнобузький | кор. | ++ | ND | ND | +++ | – | +++ | – | +/– | – | ||||||||||||||||||
| 14. | Limonium meyeri (Boiss) O. KuntzeКермек Мейєра | кор. | ++ | ++ | ND | + | – | ++ | – | +/– | – | ||||||||||||||||||
| 15. | Populus nigra L. Тополя чорна (Осокір) | бр. | ++ | ++ | ND | +/– | – | +++ | +++ | ++++ | +++ | ||||||||||||||||||
| 16. | Potentilla erecta (L) Rausch. Перстач прямостоячий (Калган) | корен. | ++ | ND | ND | + | ND | +++ | ++ | ++ | + | ||||||||||||||||||
| 17. | Rhododendron kotschyi Simonk. Рододендрон східнокарпатський | лис. | ++ | ND | ND | ++ | – | +/– | +/– | – | +/– | ||||||||||||||||||
| 18. | Rhus coriaria L. Сумах дубильний | лис. | +/– | ND | ND | + | – | ++ | ++ | +/– | – | ||||||||||||||||||
| 19. | Polygonum aviculare L. Спориш звичайний | н/ч | – | ND | ND | ++ | +++ | – | +/– | + | – | ||||||||||||||||||
| 20. | Polygonum bistorta L. Гірчак зміїний | корен. | ++ | – | +++ | +++ | – | +++ | ++ | ++ | + | ||||||||||||||||||
| 21. | Salix aurita L. Верба вушката | кора | + | + | ND | ND | ND | +++ | – | ++ | – | ||||||||||||||||||
| 22. | Sanguisorba officinalis L. Родовик лікарський | кор. | ++ | + | ND | + | – | ++ | – | ND | – | ||||||||||||||||||
| 23. | Sieversia montana (L) R. Br. Сіверсія гірська | корен. | ++ | + | ND | ++ | – | +++ | – | ND | – | ||||||||||||||||||
| 24. | Thea sinensis L. Чай китайський | лис. | +++ | ++ | ND | +/– | ND | +++ | – | ++++ | ++ | ||||||||||||||||||
| 25. | Vaccinium myrtillus L. Чорниця | н/ч | + | ND | ND | +++ | – | + | – | +/– | +/– | ||||||||||||||||||
| 26. | Vaccinium vitis-idaea L. Брусниця | н/ч | + | ND | ND | +++ | – | ++ | – | – | +/– | ||||||||||||||||||
| 27. | Viscum album L. Омела біла | н/ч | +/– | – | ND | +++ | ++ | +/– | – | ND | +/– | ||||||||||||||||||
Примітки: 1. ND – показник не вивчали; OXA –, CIP –, ERY –, TET –