Молекулярные механизмы передачи импульса в мембранах нейронов. Ионные каналы, рецепторы (стр. 9 из 10)

Адренорецепторы История изучения адренорецепторов тесно связана с открытием биологической функции катехолами-нов в клетках надпочечников. Гипотеза о существовании этого вида рецепторов в самых разнообразных клетках наряду с исследованиями ХР оказалась наиболее плодотворной для развития теории взаимодействия физиологически активных веществ с рецепторами. Несмотря на то что адренорецепторы ъ нервной ткани присутствуют в относительно небольшом количестве, они играют важную роль в регуляции психоэмоциональных функций и деятельности всех отделов сердечно-сосудистой системы.

Адренорецепторы подразделяют на два типа:

, в зависимости от связывания адренотропных лигандов. Адренорецепторы и , в свою очередь, могут быть разделены на подклассы и , и

Для

, , и -рецепторов характерна преимущественно постсинаптическая локализация, а для а₂-,, вторичный мессенд-жер, служащий активатором опять-таки протеинкиназ, но другого типа, нежели протеинкиназы, активируемые в результате включения aj-рецепторов.

G-белки — передатчики и модификаторы сигнала от собственного рецепторного белка — также имеют существенные отличия в разных классах адренергических рецепторов. Важным общим их свойством является взаимодействие х ГТФ и ГДФ. В неактивном состоянии они связаны с ГДФ. При взаимодействии нейромедиатора с рецепторным белком последний вступает в контакт с G-белком и меняет его конформацию так, что на место ГДФ становится ГТФ. С этого момента G-белок приобретает способность воздействовать на активность белка-эффектора. Однако G-белок является ГТФазой, быспро расщепляющей ГТФ до ГДФ. В результате он переходит в исходное состояние.

Заметим, что G-белок а2-адренорецетхиэтав, обозначаемый G_s, активирует аденилатциклазу, обеспечивая, >в конечном счете, повышение уровня цАМФ и, далее, стимуляцию протеин-киназ. G-белки

- и -адренорецепторов — G-белки —обеспечивают, напротив, подавление активности щиклазы, снижение уровня цАМФ и, соответственно, снижение активности определенных протеинкиназ.

Собственно рецепторный белок представляет собой пептидную цепочку с М_г порядка 60-80 кД, пронизывающую внешнюю мембрану так, что ее С-конец и ряд петлеобразных участков экспонированы наружу, а N-конец и опять-таки ряд петлеобразных участков обращены внутрь клетки. Нейромедиатор, взаимодействуя с обращенными наружу участками цепи, меняет конформацию всего белка, так что участки, обращенные внутрь, приобретают сродство к Gg-белку, Gj-белку или к О₀-белку. "Выбор" одного из этих белков определяется тонкими особенностями структуры R-бел-ка в области, обращенной внутрь клетки. Заметим также, что участки пептидной цепи, содержат по 20-25 преимущественно гидрофобных аминокислот, а петлевидные участки вне мембраны состоят преимущественно из гидрофильных аминокислот. N-конец полипептида обычно яддикозилирован, а на С-конце есть остатки серина и треонина, wropbie могут фосфорилироваться; последний процесс модулирует активность рецептора.

Практически любое изменение функции

и -адренорецепторов сопровождается активацией системы внутриклеточных посредников, которые способны избирательно передавать внешний сигнал в цитоплазму и на генетический аппарат клетки. В этом случае геном нейрона может регулировать биосинтез мембранных компонентов или активировать процессы, связанные с их фосфорилированием. Последние реакции приводят к изменению хемочувствительности нервных клеток, иными словами, изменению "информационной емкости" нейронов, и их связывают с механизмом запоминания.

Дофаминовые рецепторы. Прогресс в изучении структуры и функции дофаминовых рецепторов прежде всего был связан с обнаружением их антагонистов: производных фенотиазепама, галоперидола, спиропервдола и др. Радиолигандные исследования с помощью этих соединений показали, что в головном мозге имеются участки специфического связывания Н-галоперидола, Н-спироперидола и Н-апоморфина с параметрами, колеблющимися в пределах Кд ~7 нМ и В_макс — 240-400 пмоль/мг белка.

Гетерогенность дофаминовых рецепторов ЦНС подтверждается не только биохимическими и фармакологическими экспериментами invitro. Анализ влияния различных дофаминсодер-жащих препаратов на поведение крыс обнаружил разные стереотипные двигательные реакции. Оказалось, что вращение крыс в ту или иную сторону опосредуется двумя разными классами дофаминовых рецепторов.

Все дофаминергические рецепторы являются метаботропны-ми, сопряженными с аденилатциклазой. Они классифицируются на 4 типа: Д^, Д₂-, Д₃ - и Д₄ по параметрам связывания их с агонистами и антагонистами и по белковой системе, трансформирующей сигнал. Наиболее изучены Др и Д₂-рецепторы. Д j -рецепторы активируют аденилатциклазу через 6_£-белок, а Д₂-рецепторы, напротив, подавляют аденилатциклазу через G_s-белок. Первые подавляются лишь относительно высокими, микромолярными концентрациями нейролептиков, в то время как для подавления вторых достаточны наномолярные концентрации. Количество и распространение Дри Д₂-рецепторов выше, чем Д₃ и Д₄ в ткани мозга, Д₂-рецепторы локализованы преимущественно в клетках ниг-ростриарной и мезкортиколимбической систем. Рвотное действие апоморфина — результат его взаимодействия с Д₂-рецепто-рами. Именно нарушение, несбалансированное усиление деятельности систем, связанных с Д₂-рецепторами, ассоциируют с синдромом шизофрении. Подавление Д_г- и Д₂-рецепторов индуцирует нарушения различных форм стереотипных двигательных реакций. Одно из их проявлений — болезнь Паркинсона.

Рецепторы серотонина. Описание рецепторов серотонина облегчается их сходством с рецепторами норадреналина и дофамина. Это метаботропные рецепторы, локализованные как в мозге, так и на периферии. Известно несколько подтипов рецепторов серотонина, в частности 5НТ\, сопряженный с аде-нилатциклазой, и 5НТ₂, сопряженный с фосфолипазой С. Последний особенно распространен в постсинаптических мембранах мозга. Специфические антагонисты — спиперон и кетансерин. Сложным является отношение этих рецепторов с производными лизергиновой кислоты, в том числе LSD. По отношению к некоторым разновидностям 5НТ₂-рецепторов он является агонистом, а к другим — антагонистом.

Активация 5НТ₂ входит в систему реакций, индуцирующих ортодоксальный сон. По-видимому, дефицит или ингибирова-ние 5НТ₂ связано с депрессивными состояниями, а активация некоторых из них — с галлюцинациями. Нарушения серотонин-ергической системы связывают и с такой патологией, как тяжелые формы мигрени. Существует характерный двигательный синдром, регулируемый 5НТ₂-рецепторами, — "отряхивание мокрой собаки", используемый нередко в исследованиях серотонинергической системы.

Функции 5НТ₂-рецепторов, также представленных и в мозге, и на периферии, изучены в меньшей мере. Одна из причин этого — отсутствие высокоспецифичных антагонистов.

Многообразными являются периферические эффекты активации рецепторов серотонина всех подтипов. Главные из них состоят в сокращении сосудов, положительных хроно- и инотропных воздействиях на сердце, а также в стимуляции аггрегации тромбоцитов.

Рецепторы гистамина. К настоящему времени выявлены и исследованы три типа рецепторов гистамина: Hjи Н? — постсинаптические и Н₃ - пресинаптические. Рецепторы Hiявляются метаботропными, они сопряжены с фосфолипазой С и индуцируют образование инозитол-трифосфата и диацилглицерола. Ингибиторами Я^рецепторов служат димедрол, фенкарол, супрастин и другие соединения, получившие широкое применение в медицине. Метаботропными являются также рецепторы Н₂, однако они сопряжены с аденилатциклазой и индуцируют повышение уровня циклического АМФ. Хорошо изученным ингибитором Н₂-рецепторов является циметидин — известный противоязвенный агент. Пресинаптические рецепторы гистамина Н₃являются ауторецепторами. Они подавляют выход гистамина из нервных окончаний, т.е. осуществляют обратную связь между уровнем гистамина в синапсе и его секрецией.

Рецепторы пуринов. Последнее десятилетие ознаменовалось накоплением данных об обширном семействе рецепторов разнообразных пуринов: аденозина, АТФ, относительно мало изученного макроэргического соединения диаденозинтетрафосфа-та, а также АМФ и АДФ. Рецепторы пуринов делят на две большие группы: рецепторы, преимущественно взаимодействующие с аденозином, и рецепторы, преимущественно взаимодействующие с АТФ и АФА. Рецепторы аденозина Р1 являются медленными метаботропными рецепторами. Среди них есть рецепторы, подавляющие системы синтеза цАМФ, и рецепторы, напротив, активирующие синтез цАМФ.