Патологоанатомические изменения при болезни Гоше характеризуются поражением печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов. В них выявляются клетки Гоше. Клетки Гоше- гистиоциты, содержащие глюкоцереброзид. Они имеют одно или несколько эксцентричных ядер, голубая цитоплазма похожа на смятый шелк. В мозгедиффузные изменения в пирамидных и ганглиозных слоях коры с участками некроза. Содержание цереброзидов в мозге увеличено, содержание липидов миелина - снижено.
До недавнего времени радикальными методами лечения были трансплантация костного мозга и генотерапия. Применение фермента альглюцеразы (цередаза) или рекомбинантной имилглюцеразы (церезим) - аналогов естественной глюкоцереброзидазы позволило улучшить качество жизни больных, остановить поражение висцеральных органов, смягчить гематологические проявления болезни.
Болезнь Фабри
Наследуется сцепленно с Х-хромосомой. Причиной заболевания является дефект фермента a-галактозидазы А.
Ранее болезнь Фабри называлась диффузной ангиокератомой, так как ангиокератомы, расположенные по типу "купального костюма", считали патогномичным признаком.
Образующиеся в результате дефекта фермента продукты (тригексозил- и дигалактозилцерамид) накапливаются в почечных канальцах, в сердечной мышце, в скелетных мышцах, в нейронах головного мозга, в эндотелии всех сосудов. В пораженных тканях обнаруживают пенистые клетки и суданофильные гранулы.
Накопление гликолипида вызывает характерные симптомы: быструю утомляемость, снижение остроты зрения, повышение артериального давления.У детей возникают приступы лихорадки, боли в руках и ногах, протеинурия, ангиокератомы. Продолжающееся накопление липидов приводит к почечной и сердечной недостаточности в возрасте 30-40 лет.
Диагноз основан на снижении активности a-галактозидазы в
плазме, моче, лейкоцитах, культуре клеток кожи.
ЛЕЙКОДИСТРОФИИ
Лейкодистрофии - заболевания, возникающие в результате генетически детерминированных нарушений обменных процессов миелина с его последующим распадом и характеризующиеся диффузной дегенерацией белого вещества головного и спинного мозга.
Болезнь Краббе
Синонимы: галактозилцерамидный липоидоз, глобоидно-клеточная лейкодистрофия. В 1916 г. Krabbe впервые описал данное заболевание.
У больных наблюдается дефицит галактозилцерамид b-галактозидазы в мозге, лейкоцитах крови, сыворотке, селезенке, печени. В норме галактозилцерамид- b-галактозидаза катализирует метаболизм галактозилцерамида, отщепляя галактозу и образуя церамид, от которого ферментом церамидазой отщепляется жирная кислота с образованием сфингозина. Генетический блок активности фермента обусловливает накопление больших количеств галактоцереброзида, что приводит к нарушению миелинизации нервных волокон ("дисмиелинизации") и к демиелинизации. Лейкодистрофия Краббе является гетерогенной группой заболеваний, сходных клинически и патоморфологически, однако, разнородных биохимически. Так, ряд авторов считает, что при этой болезни увеличивается содержание психозина, который локально достигает токсического уровня и задерживает миелинизацию. Это приводит к гибели олигодендроглиальной клетки.
Клинически до 3-6 месяцев дети развиваются нормально, затем наблюдается остановка и ухудшение психического и физического развития. Возникают приступы крика, развивается слабость в конечностях. Затем развивается состояние опистотонуса с клоническими судорогами в конечностях. Могут наблюдаться гипертермические приступы без инфекции, атрофия зрительных нервов. Заключительный период характеризуется развитием умственной отсталости, децеребрационной ригидностью, кахексией, слепотой. В типичных случаях через 5-8 месяцев от начала заболевания больные умирают.
Патоморфологически наблюдается уменьшение размеров и массы мозга. Гистологически: выраженная демиелинизация, уменьшение количества олигодендроглиальных клеток. В демиелинизированном белом веществе- глобоидные клетки, располагающиеся изолированно или группами вокруг сосудов. Эти клетки имеют сферическую форму, множественные ядра, сдвинутые к периферии клетки. Рядом с глобоидными присутствуют эпителиоидные клетки. Гистохимически оба вида клеток дают идентичные реакции на красители за счет наличия галактоцерамида.
Таблица 4 Биохимическая диагностика болезней накопления липидов
| Заболевание | Параметр | Материал исследования |
| Болезнь Тея-Сакса | Гексозаминидаза АГанглиозид GМ2Азиалоганглиозид GА2 | Сыворотка, лейкоциты, фибробласты кожи, материал биопсии органов, моча.Материал биопсии мозга. |
| Болезнь Сандхоффа | Гексозаминидаза А и ВГлобазид | Материал биопсии органов, сыворотка, фибробласты.Материал биопсии мозга,осадок мочи. |
| ГенерализованныйGМ1-ганглиозидоз | b- ГалактозидазаГанглиозид GМ1 | Лейкоциты, материал биопсии, фибробласты кожиМатериал биопсии |
| Болезнь Гоше | b- Глюкозидаза(глюкоцереброзидаза)Глюкоцереброзиды | Материал биопсии органов, лейкоциты, фибробласты кожи.Материал биопсии органов. |
| Болезнь Краббе | b- Галактозидаза | Сыворотка, лейкоциты, фибробласты кожи. |
| Метахроматическая лейкодистрофия | АрилсульфатазаСульфатиды | Лейкоциты, фибробласты кожи, моча.Моча |
| Болезнь Фабри | a-Галактозидаза (церамидтригексозидаза)Церамидтригексозид | Лейкоциты, биопсия органов, фибробласты кожи, моча.Материалы биопсии почек, моча. |
| Лактозилцерамидоз | b- ГалактозидазаЛактозилцерамид | Фибробласты кожи, материал биопсии печени.Материал биопсии органов, плазма, эритроциты, осадок мочи. |
| Болезнь Ниманна-Пика | СфингомиелиназаСфингомиелин, холестерин. | Лейкоциты, материал биопсии органов, фибробласты кожи (инфантильная и ювенильная формы)Материал биопсии |
Гиперлипопротеидемии (ГЛП)
Наследственные заболевания нарушений липидного обмена представлены большим количеством нозологических форм, которые обусловливают развитие атеросклероза и других форм сердечно-сосудистой патологии.
Впервые гиперлипидемии описаны еще в конце ХIХ в. Их часто связывали с ксантоматозом и сердечно- сосудистыми расстройствами. Первичные нарушения липидного обмена, семейные гиперлипопротеидемии, являются группой наследственных болезней, обусловленных различными мутациями, характеризуются специфическим подъемом уровня Холестерина (ХС) и триглицеридов (ТГ) в плазме крови за счет измененного содержания основных классов липопротеидов (ЛП) плазмы крови (ЛПОНП,ЛПНП, ЛПВП и др.). Наследственные формы ГЛП делятся на моногенные и полигенные (табл. 5).
Таблица 5. Классификация семейных гиперлипидемий
| ГЛП | Фенотип | Концентрация липидов в сыворотке крови | Концентрация ЛП в сыворотке крови | Метаболи-ческий дефект | |
| ХС | ТГ | ||||
| Семейная Недостаточность ЛПЛ, гиперхиломикронемия. | I | Нормальная или незначит. повышенная | Повышенная | 1)ХМ2)ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП- нормальная или незначительно повышенная | Дефект Апо-С или недостаточность ЛПЛ |
| Семейная Гиперхолестеринемия | IIа | Повышенная | Нормальная | 1)ЛПНП-повышенная2)ЛПОНП- нормальная | Дефект или отсутствие апо-В Отсутствие клеточных рецеп торов апо-В или апо-С. |
| Семейная комбинированная ГЛП | IIб в сочетании с IIа и (или) IV | Повышенная | Повышенная | ЛПНП, ЛПОНП повышенНая | Дефект интернализации. |
| Дис-b-липо-про теидемия | III | Повышенная | Повышенная | Обнаружиются "патологические"ЛПОНП | Нарушение структуры апо-Е |
| Семейная гипертри глицеридемия | IV | Нормальная или незначит. повышенная | Повышенная | 1)ЛПОНП - повышенная2)ХМ отсут3)ЛПНП – нормальная | Молекулярный дефект неизвестен. |
| Семейная ГЛП V ти па (гипертриглицеридемия с гиперхиломикронемией | V | Повышенная | Повышенная | 1)ЛПОНП-повышенная2)ХМ присутствует | Дефект или отсутсвие апо-С, дефект или недостаточность ЛПЛ |
В 1967 г Fredrickson с соавт. предложили классификацию гиперлипопротеидемий. Из 5 выделенных ими типов ГЛП только 3 относились к моногенным заболеваниям, а 2 являлись полигенными (I и V типы). Впоследствии эта классификация была модифицирована ВОЗ и нашла широкое применение.
ГиперлипопротеидемияI типа
Считается редким заболеванием (известно около 100 случаев). Аутосомно- рецессивный тип наследования. ГЛП I типа развивается в результате низкой активности липопротеидлипазы (мутация 207 остатка в пятом экзоне гена липопротеидлипазы) или при недостатке аполипоротеина С II (активатора липопротеидлипазы).
Недостаточная активность липопротеидлипазы характеризуется сниженным метаболизмом хиломикронов. Нередко заболевание диагностируется случайно, при биохимическом исследовании крови, когда наблюдается выраженная гиперхиломикронемия (10-40 г/л). Гиперхиломикронемия связана с неспособностью хиломикронов гидролизоваться.
Клинический симптомокомплекс: панкреатит, абдоминальные колики, гепатоспленомегалия. Возможны лихорадка, лейкоцитоз, ретинальная липемия и эруптивный ксантоматоз. Атеросклероз у таких больных обычно не развивается.
Боли в области живота чаще всего первая жалоба у таких больных. Механизм развития этих болей и панкреатита при гиперхиломикронемии остается загадкой (одной из гипотез является закупорка микрососудов поджелудочной железы агрегатами ХМ, развивается ишемия, что приводит к локальному высвобождению панкреатических ферментов). При морфологическом исследовании печени и селезенки выявляется большое количество "пенистых" клеток, содержащих липиды, наблюдается вакуолизация паренхимы печени и купферовских клеток.