Для глибшого розуміння патогенетичних особливостей гіпоплазії ендометрію у жінок з АІТ та гіпотиреозом також вивчались особливості локальної експресії рецепторів ендометрію до статевих стероїдів. Виявлено, що жінки даної підгрупи з овуляторними менструальними мають нерівномірну експресію ER, що становить 50-60%(++/+++) у залозах та 30%(++) – у стромі; PR у залозах ендометрію також представлені нерівномірно на 70%(+++) та у стромі – на 60-70%(+++). У пацієнток з ановуляторними циклами та гіпоплазією ациклічного ендометрію ER в залозах ендометрію експресовані на 30%(++), у стромі – на 10%(+); PR в стромі представлені нерівномірно на 70%(+++), у залозах – рівномірно на 70-80% (+++).
Таким чином з’ясовано, що всі жінки з АІТ на тлі гіпотиреозу мають адекватну локальну експресію стероїдних рецепторів (K.H.Abd-el-Maeboud, 1997), чим підтверджується у них залежність гіпоплазії ендометрію від наявної диспролактинемії.
Виходячи із виявлених особливостей гормонального гомеостазу репродуктивної системи жінок із патологією ЩЗ, розроблено та апробовано диференційовану систему лікувально-профілактичних засобів двохетапної передгравідарної підготовки (ПП).
Враховуючи наявність тиреоїдної патології та виражену дисфункцію репродуктивної системи, ми вважали за доцільне всім пацієнткам основної групи на першому етапі провести етіопатогенетичне лікування АІТ згідно схеми, розробленої спільно з ендокринологами. При гіпотиреозі на тлі АІТ призначали препарат левотироксину еутирокс, дозування котрого підбиралось у залежності від ступеня порушення функції ЩЗ – від 50 до 200 мкг. Контроль рівня ТТГ проводився через один місяць після початку прийому еутироксу, при чому критерієм адекватності призначеної дози вважалось зниження сироваткового рівня ТТТ нижче 2,0 мМО/л.
З огляду на спільний механізм розвитку аутоімунного тиреоїдиту, всім жінкам основної групи призначали базову терапію, що містила немедикаментозні заходи та медикаментозне лікування.
Як немедикаментозну складову застосовували: мікрохвильову резонансну терапію (в діапазоні частот генератора когерентних коливань від 54 до 78 ГГц з вихідною потужністю 10-9–10-12 Вт/Гц) та ультрафонофорез із гідрокортизоном місцево на ЩЗ (з інтенсивністю випромінювання від 0,05 до 0,2 Вт/см2 та частотою ультразвукових коливань 880±0,88 кГц), – протягом двох тижнів.
Крім зазначених вище фізіотерапевтичних процедур, всім жінкам призначали прийом мікроелементу селену (100 мкг на день п’ять циклів по два тижні з перервою на сім днів між циклами), біологічно важлива роль якого пов’язана з антиоксидантними властивостями – патогенетичною ланкою лікування аутоімунного тиреоїдиту (В.А. Тутельян, 2002; O.Olivieri., 1995).
За літературними даними (Т.В.Овсянникова, 1997; S.R.Lincoln, 1999), рівень пролактину крові у жінок із гіпотиреозом нормалізується паралельно зі зниженням концентрації ТТГ при замісному лікуванні еутироксом, тому ми не призначали жінкам з гіпофункцією ЩЗ та гіперпролактинемією агоністів D2 дофамінових рецепторів до виконання першого контролю стану гіпофізарно-яєчникової системи.
Другий етап ПП жінок із аутоімунним тиреоїдитом проводився диференційовано в залежності від ступеня компенсації тиреоїдного гомеостазу. Пацієнткам з аутоімунним тиреоїдитом на тлі еутиреозу призначали комбінований естроген-гестагенний препарат фемостон (по 1 таблетці один раз на ніч протягом трьох послідовних менструальних циклів перед спробами лікування безплідності), якому, поряд із властивістю покращувати якість оогенезу, збільшувати кількість рецепторів ендометрію до яєчникових стероїдів та компенсувати гіпогестагенію, притаманна імуносупресивна дія, що також раціонально для даного контингенту жінок.
На другому етапі ПП пацієнток із гіпотиреозом на тлі АІТ, паралельно із замісною терапією левотироксином, призначали гестагенний препарат дуфастон, який, поряд з основними гестагенними, теж має імуносупресивні властивості (по 1 таблетці двічі на добу з 16 по 25-й день трьох послідовних менструальних циклів перед виконанням спроб лікування безплідності).
З метою контролю ефективності розробленої диференційованої системи ПП обстежено групу пацієнток із зазначеною тиреоїдною патологією. У підгрупу ІІа увійшли 12 жінок з АІТ без порушення функції ЩЗ, в підгрупу ІІб – 18 пацієнток з АІТ, що супроводжувався гіпотиреозом. Ендокринологічний контроль ефективності І етапу ПП проводився через три місяці після початку терапії, при чому, поряд з контролем стану ЩЗ, проводився також перший моніторинг динаміки змін репродуктивного гомеостазу з метою з’ясування впливу лікування тиреоїдної патології на стан гіпофізарно-яєчникової системи пацієнток з патологією ЩЗ. Для цього визначались сироваткові рівні ТТГ, Ат-ТПО, гонадотропінів, естрадіолу та пролактину у І фазі менструального циклу (1-3 день), а також – сироватковий рівень прогестерону в середині ІІ фази циклу (на 7-9 день після овуляції).
Аналіз ефективності І етапу ПП пацієнток з АІТ на тлі еутиреозу показав, що після його застосування статистично достовірно знижуються сироваткові рівні Ат-ТПО, проте не виявляється суттєвих змін у репродуктивному гомеостазі (див. табл. 2). Отримані результати ще раз підтверджують обґрунтованість та необхідність застосування диференційованого підходу, адже з’ясовано, що монотерапія тиреоїдної патології не дозволяє досягти позитивної динаміки у гормональних проявах порушень репродуктивного гомеостазу (рис. 2). В результаті контролю ефективності ІІ етапу ПП, як видно з таблиці 2 та рисунка 2, у жінок з АІТ на тлі еутиреозу спостерігалось підвищення сироваткового рівня естрадіолу в І фазі циклу (р<0,05) та концентрації прогестерону в ІІ фазі циклу (р<0,001).
Досліджуючи ефективність І етапу ПП жінок з АІТ, що супроводжується гіпотиреозом, ми виявили статистично достовірне покращення стану тиреоїдного гомеостазу, а також зниження сироваткового рівня пролактину при відсутності достовірних змін у гомеостазі гонадотропінів та яєчникових гормонів (див. табл. 8). Контроль ефективності ІІ етапу ПП показав зниження сироваткових концентрацій гонадотропінів (р<0,01), зменшення гонадотропного індексу (р<0,01), а також нормалізацію рівнів статевих стероїдів (р<0,001).
Наявність зворотного кореляційного зв’язку між сироватковими рівнями прогестерону та Ат-ТПО (див. табл. 3) підтверджується також динамікою концентрацій зазначених показників після застосування ІІ етапу ПП (див. табл. 2). Так, у всіх жінок з АІТ, незалежно від функціональної здатності ЩЗ, спостерігалось зниження концентрацій Ат-ТПО на тлі застосування гормональної ланки системи ПП - гестагена дідрогестерона, що входить до складу фемостона та дуфастона. Це дозволяє припустити імуностабілізуючу дію прогестерону на перебіг аутоімунного процесу в ЩЗ.
Після застосування двохетапної системи ПП проводився також і гістологічний контроль її ефективності. Аспіраційна біопсія ендометрію показала відповідність морфофункціональної структури ендометрію реальному дню менструального циклу у 10 (83,3±10,8%) пацієнток з АІТ та еутиреозом (р<0,01), а також нормальну морфофункціональну структуру ендометрію у 16 (88,9±7,4%) жінок з АІТ на тлі гіпотиреозу (р<0,01).
Також слід зазначити, що на тлі прийому лікувально-профілактичних заходів ПП у 7 (70,0±14,5%) пацієнток з соно-ознаками ановуляцій відновились овуляторні менструальні цикли (p<0,05).
Таким чином, результати застосування розробленого двохетапного комплексу лікувально-профілактичних заходів ПП у жінок з АІТ як на тлі, так і без гіпотиреозу, підтверджують їх ефективність, патогенетичну обґрунтованість та доцільність застосування в клінічній практиці.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведене вирішення актуального наукового завдання щодо підвищення ефективності лікування безплідності у жінок із тиреоїдною патологією шляхом удосконалення алгоритму підготовки до допоміжних репродуктивних технологій на основі встановлення взаємозв’язків між структурно-функціональним станом гіпофізарно-яєчникової системи, морфофункціональними особливостями ендометрію та гомеостазом щитоподібної залози.
1. Ретроспективний аналіз застосування допоміжних репродуктивних технологій при різних формах безплідності показав, що в структурі порушень жіночої фертильності питома вага тиреоїдної патології становить 16,3%. При цьому клінічно значимими захворюваннями щитоподібної залози, що впливають на тактику ведення та результативність методів допоміжних репродуктивних технологій, є аутоімунний тиреоїдит, як на тлі еутиреозу (69,7%), так і при гіпотиреозі (24,2%), а також некоригований гіпотиреоз (6,1%).
2. Клінічними особливостями допоміжних репродуктивних технологій у жінок із гіпотиреозом, як некоригованим, так і на тлі аутоімунного тиреоїдиту, є неефективність використання лікувальних програм у природному циклі в зв’язку з відсутністю спонтанного фолікулогенезу, а також мультифолікулярний відгук на стимуляцію кломіфенцитратом у дозі 50 мг на добу. Результативність (частота настання клінічної вагітності) допоміжних репродуктивних технологій у пацієнток із патологією щитоподібної залози становить 15,1%, що істотно нижче цього показника у пацієнток без тиреоїдної патології (29,2%; р<0,05). При цьому репродуктивний прогноз погіршує збільшення рівня антитіл до тиреопероксидази вище 1000 МО/мл (r=-0,511±0,113; р<0,01).
3. При аутоімунному тиреоїдиті за умов еутиреозу відмічаються овуляторні менструальні цикли з недостатністю лютеїнової фази внаслідок недосконалого оогенезу, що підтверджується нормальними рівнями гонадотропінів, статистично достовірним зменшенням концентрації естрадіолу та ехоскопічного розміру домінантного фолікула, зниженням сироваткового рівня прогестерону та соно-розміру жовтого тіла, а також наявністю морфофункціональних ознак недостатності лютеїнової фази. При аутоімунному тиреоїдиті на тлі гіпотиреозу відмічається гіперпролактинемія, а також збільшення гонадотропного індексу, що, поряд з олігоменореєю та результатами УЗ-діагностики (мультифолікулярна структура яєчників із субкапсульним розташуванням фолікулів у 100% жінок та соно-ознаками ановуляції у 51,6±9,0% пацієнток) може трактуватись як ознаки розвитку полікістозу яєчників. Встановлено достовірний зворотний взаємозв’язок концентрації прогестерону та рівня антитіл до тиреопероксидази (r=-0,606±0,099, р<0,001), що також підтверджується регресом антитілоутворення на тлі прийому дідрогестерону.