При ультразвуковому дослідженні майже у 9%±1,55% жінок з НЛФ незалежно від віку була виявлена мультіфолікулярна ехографічна структура яєчників, на відміну від здорових жінок, у яких подібна структура спостерігалася лише у 2,0%±1,32% випадків. Стан лютеїнізації фолікулу був достовірно частіше у жінок з НЛФ, ніж у здорових жінок, що складало 21,43%±2,22% та 9,3%±2,74% випадків відповідно (р<0,05).
Оцінка доплерометричних показників інтраоваріального кровотоку у жінок з НЛФ показала недостатню васкулярізацію преовуляторного фолікулу та утвореного на його місці жовтого тіла (табл. 2). Порушення перифолікулярного кровотоку проявлялося як у зниженні показників систолічної швидкості (МСШ), так і у зменшенні кровопостачання стінки домінуючого фолікулу та жовтого тіла (<55% від окружності).
Дослідження реґіонарної гемодинаміки матки у жінок з НЛФ виявило достовірне підвищення індексів пульсації та резистентності в усіх гілках маткової артерії в порівнянні із здоровими жінками, а також відсутність кровотоку в спіральних артеріях. За класифікацією Апплебаума (1993) 38%±2,62% жінок основної групи мали 1-2 тип кровотоку, 45%±2,69% -3-й і лише 17%±2,03% мали 4 тип кровотоку.
Сонографічна оцінка рецептивності матки з визначенням її біофізичного профілю (шкала Апплебаума, 1995) виявила, що всі здорові жінки сумарно мали 18-20 балів, на відміну від жінок з НЛФ, серед яких оцінку 18-20 балів мали лише 70 пацієнток (20,46%±2,18%). Оцінку в 15-17 балів мали 229 жінок (67%±2,54%) з НЛФ, та 43 жінки (12,57%±1,79%) – 14 та менше балів у всіх шарах матки.
Гістологічне дослідження біоптатів ендометрію у жінок з НЛФ виявило 6 морфологічних критеріїв недостатності лютеїнової фази, що стосуються як поверхневого маткового епітелію, залозистого апарату, так і стромально-судинного компоненту: дисхроноз розвитку ендометрію, відставання структурних змін від фази менструального циклу, відсутність секреції та зменшення діаметру залоз, відсутність клубочків спіралеподібних артерій в стромі; виражена псевдостратифікація епітелію залоз, зниження, або відсутність децідуоподібної реакції строми.
Імуногістохімічна оцінка рецепторного апарату ендометрію у досліджуваних жінок виявила дисбаланс рецепторної активності ендометрію при НЛФ, а саме нерівномірність експресії естрогенових і прогестеронових рецепторів на тлі вираженої недостатності рецепторів до прогестерону, як в залозах, так і в стромі, на відміну від здорових жінок.
Комплексне визначення рівнів рецепторів до антиангіогенних факторів (TNF-б, TGF-в, тромбоспондину) встановило збільшення їх кількості та дифузне розповсюдження в стромі та залозистому апараті у пацієнток з НЛФ (табл. 3). Виражена експресія та розповсюдженість тромбоспондину у жінок основної групи (2-3 бали), на відміну від контрольної (0-1 бал) є свідченням стану хронічної гіпоксії в ендометрії у жінок з недостатністю лютеїнової фази циклу, що разом з виявленим нами ангіоспазмом є одним з ключових факторів патогенезу та обґрунтовує доцільність використання вазоактивних препаратів.
Також були відмічені вікові особливості морфологічної характеристики ендометрію при НЛФ. Так, у 75 жінок (21,9%±3,41%), переважно активного репродуктивного віку, поряд з описаними ознаками нерівномірних та/або неповноцінних секреторних змін відмічалась лімфоїдна інфільтрація строми. У 59 жінок (17,25%±3,69%), здебільшого пізнього репродуктивного віку на тлі десинхронізації секреторних перетворень спостерігалися вогнища гіперплазії, в яких була високою розповсюдженість та експресія естрогенних рецепторів та антиангіогенних факторів (тромбоспондину, TNF-б, TGF-Я).
Таким чином, аналіз морфологічних досліджень показав, що НЛФ на гістологічному рівні характеризується гетерогенністю морфологічних змін, дисбалансом рецепторної активності ендометрію, вогнищевим характером змін та активацією антиангіогенних факторів. Всі вищезазначені зміни підтверд-жують виявлені нами порушення гормонального балансу та стану реґіонарної гемодинаміки. За результатами дослідження патогенезу НЛФ нами була визначена додаткова його ланка, що реалізується шляхом активації анти-ангіогенних факторів і є наслідком стану хронічної ішемії та гіпоксії (рис. 1).
За результатами логістичної регресії встановлено, що суттєво (p<0,05) впливали на ризик розвитку НЛФ такі фактори, як рівень прогестерону в першій фазі МЦ (Хі-квадрат(c2)=9,0727, р=0,0026), наявність запальних захворювань органів малого тазу в анамнезі (ЗЗОТ) (Хі-квадрат=8,5445, р=0,0035), рівень пролактину (Хі-квадрат= 7,9358, р=0,0048), рівень прогестерону в другій фазі МЦ (Хі-квадрат=7,7552, р=0,0054), тривалість першої фази МЦ (Хі-квадрат= 7,4642, р=0,0063), тривалість лютеінової фази МЦ (Хі-квадрат= 7,3504, р=0.0067), початок менархе (Хі-квадрат= 6,9188, р=0,0085), IП маточної артерії (Хі-квадрат= 6,6509, р=0,0099), вік (Хі-квадрат= 6,4373, р=0,0112), мастопатія (Хі-квадрат= 5.9119, р=0.0150), паління
(Хі-квадрат= 5,5269, р=0,0187), ІР в фолікулярній фазі (Хі-квадрат= 3,7762, р=0,0361), МСШ в фолікулярній фазі (Хі-квадрат= 3,1270, р=0,0456).
Для оцінки додаткового ризику, що несе кожна градація порівняно з базовою (як базову взято найменші градації предикторів, як найменш загрозливі щодо ризику виникнення НЛФ) розраховані співвідношення шансів (Odds ratios, СШ) з відповідними 95% інтервалами довіри. Відповідні коефіцієнти СШ для кожної з градацій наведено в таблиці 4.
З таблиці 4 видно, що наявність ЗЗОТ (2-га градація) збільшує ризик виникнення НЛФ у 73,7 разів порівняно з його відсутністю (перша градація) за умови контролю усіх інших факторів. Тривалість першої фази МЦ понад 21 день збільшує ризик виникнення НЛФ у 40 разів порівняно з нормальною тривалістю. Скорочена тривалість лютеїнової фази МЦ (менше 11 днів) збільшує ризик виникнення НЛФ майже у 5 разів. Пізній або ранній початок менархе збільшує ризик виникнення НЛФ у 6,7 разів. Вік жінки 25-34 роки збільшує ризик виникнення НЛФ у 9,8 разів порівняно з молодшим, а жінки старші 34 років мають у 74,5 разів більший ризик, ніж жінки у віці до 25 років. Наявність мастопатії збільшує ризик виникнення НЛФ у 47,2 разів порівняно з його відсутністю. Паління збільшує ризик виникнення НЛФ у 5,1 рази.
95,0% інтервали довіри для усіх коефіцієнтів співвідношення шансів виключають 1, що свідчить про достовірність додаткового ризику, що обумовлюється кожною градацією порівняно з першою.
Для суттєвих критичних градацій безперервних предикторів оцінені співвідношення шансів з відповідними 95% інтервалами довіри (табл. 5). Як випливає з даних таблиці, ризик виникнення НЛФ більший у 23 рази при рівнях прогестерону в 1-й фазі МЦ, нижчих 0,15 порівняно з рівнями, що перевищують 0,15 за умови контролю усіх інших факторів. Ризик виникнення НЛФ більший у 18 разів при рівнях пролактину, вищими за 20 порівняно з рівнями, меншими за 20 за умови контролю усіх інших факторів.
Якщо значення ІП маточної артерії перевищує 2,2, ризик виникнення НЛФ більший у 28,7 разів порівняно із значеннями предиктора, меншими за 2,2 за всіх інших рівних умов. Якщо значення ІР в фолікулярній фазі перевищує 0,6, ризик виникнення НЛФ більший у 21 раз порівняно із значеннями предиктора, меншими за 0,6 за всіх інших рівних умов. Якщо значення МСШ в фолікулярній фазі нижче 10, ризик виникнення НЛФ більший у 7 разів порівняно із значеннями предиктора, меншими за 10 за умови контролю усіх інших факторів.
Прогностична чутливість логістичної моделі 94,7%, специфічність 80,5%.
На основі комплексного аналізу показників гормонального гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової систем, морфофункціонального стану ендометрію та яєчників, а також логістичного аналізу факторів ризику розвитку НЛФ були виділені наступні етіопатогенетичні варіанти даної патології (табл. 6): НЛФ як наслідок екстрагенітальної патології (на тлі тиреоїдної дисфункції, гіперпролактинемії та інсулінрезистентності з гіперандрогенією) та НЛФ як прояв яєчникової дисфункції (нормогонадо-тропної та гіпергонадотропної).
Виходячи з виявлених етіопатогенетичних варіантів розвитку НЛФ, нами були був розроблений та апробований діагностично-лікувальний алгоритм дій при недостатності лютеїнової фази менструального циклу у жінок репродуктивного віку, який складався з декількох етапів. На початку дослідження, при встановленні діагнозу недостатності лютеїнової фази циклу, ми проводили стандартну гормональну корекцію сучасним пероральним гестагеном дідрогестероном (20 мг на добу з 16 по 25 день циклу, протягом 3 місяців). Традиційне лікування отримували 61 пацієнтка, які в подальшому склали групу порівняння. Контроль ефективності лікування з визначенням стану кровообігу в судинах ендометрію і яєчниках та морфологічних змін в ендометрії виявив, що після трьох місяців стандартної терапії у 81,9%±2,08% жінок відновився регулярний менструальний цикл, зменшилися прояви масталгії, мастодинії і галактореї. Разом з тим, зберігались як неповноцінні (нерівномірні) секреторні зміни в ендометрії у 59%±2,66% жінок, так і ознаки порушення ангіогенезу: в домінуючому яєчнику ‑ у 68,85%±2,50% та в ендометрії ‑ у 60,65%±2,64% пацієнток, хоча і спостерігалось вірогідне зниження показників індексу резистентності та пульсації в маткових артеріях.
Розробляючи схеми лікування НЛФ, ми виходили з виявлених особливостей механізмів розвитку та динаміки як гормональних і біохімічних показників, так і віку пацієнток. Це обумовило відмінності в лікувальних комплексах, запропонованих на І етапі диференційовано для кожного варіанту НЛФ у наступних 123 пацієнток (схема А). Пацієнткам всіх підгруп на І етапі терапії призначався комплексний препарат, що містить магній та піридоксин по 1т х 3 рази в день 1 міс. (препарат, що має властивості стабілізувати вегетативний тонус, підвищуючи процеси адаптації до стресогенних чинників). Диференційоване лікування І етапу було наступним.