ДУ «ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ»
АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ
УДК 618.11-008.64:618.111:616-071:616-008
недостатність лютеїнової фази: клініка,
діагностика та лікування
14.01.01 – акушерство та гінекологія
Автореферат
дисертації на здобуття наукового ступеня
доктора медичних наук
Київ – 2008
ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ
Актуальність дослідження. Недостатність лютеїнової фази (НЛФ) менструального циклу – одне з серйозних порушень репродуктивного здоров’я жінок, яке, незважаючи на зростаючу актуальність, залишається дискусійним. Частота НЛФ серед причин безплідності за даними різних авторів становить від 15% до 25,2% (Юзько О.М., 2007; Leung P. et al., 2006; Stocco C., 2007), а у жінок зі звичним невиношуванням - діагностується в 85% випадків (Сидельникова В.М., 2002; Niswender G.D., 2002). На сьогоднішній день відсутні дані про поширеність НЛФ та її місце в структурі безплідності і невиношування. Також не досліджено вікові особливості розвитку НЛФ, хоча деякі автори (Olive D.I., 2005)вказують на наявність фізіологічної НЛФ в критичні періоди репродуктивного віку при становленні та інволюції репродуктивної функції.
Існують поодинокі повідомлення щодо зміни тривалості менструального циклу у жінок з НЛФ (Татарчук Т.Ф., 2004; Castelbaum A., 2002), однак не описані її клінічні прояви, що не дозволяє проводити своєчасне адекватне обстеження даного контингенту жінок з метою попередження в них порушень репродуктивного здоров’я.
Досі не має консенсусу відносно поняття, тригерних факторів розвитку, діагностичних критеріїв та методів корекції НЛФ, незважаючи на те, що даний стан є однією з найбільш поширених форм дисфункції яєчників (Венцківський Б.М., 2006; Castelbaum A., 2002). Розвиток новітніх технологій та вдосконалення методів діагностики дозволили виявити багаточисельні складні механізми контролю фоллікуло- та лютеогенезу, а також секреторні зміни в ендометрії (Niswender G.D., 2002; Stocco C. et al., 2007), однак існуючі дані щодо механізмів розвитку НЛФ залишаються суперечливими.
На сьогодні питання порушення та відновлення рецепції ендометрію до стероїдів при різних фізіологічних та патологічних станах репродуктивної системи вивчаються досить активно, однак, публікацій, що висвітлюють результати порівняльних досліджень експресії рецепторів до статевих стероїдних гормонів та факторів росту при НЛФ досить нечисленні, і носять дискусійний характер (Devoto L. et al, 2002; Tabibzadeh S., 2002). Результати дослідження експресії антигенів TGF-в, TNF-б та тромбоспондину при НЛФ в доступній літературі взагалі відсутні. Недостатньо описані ультразвукові параметри оцінки стану яєчників та ендометрію при НЛФ та не визначені принципи їх моніторингу в ході лікування цієї патології.
Таким чином, на даний час немає чітко визначених критеріїв діагностики, факторів ризику виникнення НЛФ, і, відповідно, не розроблені принципи проведення профілактичних заходів. Залишається предметом дискусії тактика лікування даної патології (Вовк И.Б., 2001, Прилепская В.Н, 2004, Messinis I.E. et al., 2001,). Так, одні автори (Friedler S. et al. 2007) надають перевагу мікронізованому прогестерону, інші – пероральному застосуванню гестагенів (Маркин Л.Б., 2006; Wren B.G., 2000; Bourgain C., 2003). В той же час відсутні рекомендації щодо проведення комплексних заходів, котрі спрямовані не лише на усунення гестагенної недостатності, але й на корекцію інших порушень гомеостазу в організмі. Це зумовлює доцільність поглибленого вивчення особливостей патогенезу та морфофункціональних змін в репродуктивній системі жінок з НЛФ з метою подальшого вдосконалення методів профілактики та корекції порушень репродуктивного здоров’я.
Зв’язок роботи з планом наукових праць установи. Дисертаційне дослідження є фрагментом планових науково-дослідних робіт Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова «Прогнозування, профілактика та лікування морфофункціональних порушень у жінок з ускладненим перебігом вагітності та обмеженим соматичним та гінекологічним анамнезом» (№ державної реєстрації 0106U000258).
Мета дослідження: обґрунтування системи надання лікувально-профілактичної допомоги жінкам з недостатністю лютеїнової фази менструального циклу шляхом розробки алгоритму діагностики, принципів і методів її профілактики та лікування на основі встановлення взаємозв’язків гормонального гомеостазу, стану центральної та вегетативної нервової систем, ультразвукових характеристик та особливостей ангіогенезу матки та яєчників, а також морфофункціонального стану ендометрію.
Завдання дослідження:
1. Встановити місце НЛФ в структурі причин неплідності та невиношування.
2. Проаналізувати клінічні прояви НЛФ у жінок різних вікових груп.
3. Дослідити особливості гормонального гомеостазу у жінок з НЛФ у різні вікові періоди.
4. Оцінити ультразвукові особливості структури ендометрію, яєчників та стан регіональної гемодинаміки у даного контингенту жінок.
5. Провести порівняльну характеристику морфофункціональних особливостей та стану рецепції ендометрію в середню лютеїнову фазу у жінок з НЛФ та у здорових.
6. Виявити особливості функціонального стану центральної і вегетативної нервової системи та проаналізувати їх взаємозв’язок з показниками стрес реалізуючої системи (КРГ, АКТГ, кортизол, пролактин).
7. Визначити фактори ризику розвитку НЛФ і розробити математичну модель прогнозування її виникнення.
8. Розробити комплекси лікування різних клініко-патогенетичних варіантів НЛФ та провести їх клінічну апробацію.
Об'єкт дослідження – недостатність лютеїнової фази менструального циклу у жінок репродуктивного віку.
Предмет дослідження – клінічні прояви, гормональний гомеостаз, стан центральної та вегетативної нервової системи, ультразвукові характеристики та особливості ангіогенезу яєчників та матки, морфофункціональний стан ендометрію.
Методи дослідження – клінічні, біохімічні, інструментальні, морфологічні та імуногістохімічні – для визначення морфофункціонального стану ендометрію та функціонального стану яєчників; імуноферментні та радіоімунні – для визначення гормонального гомеостазу у жінок; математично-статистичні – для обробки отриманих результатів та побудови моделі.
Наукова новизна отриманих результатів. Вперше обґрунтовано виділення п’яти провідних етіопатогенетичних варіантів НЛФ: трьох, що зумовлені екстрагенітальними порушеннями (тиреоїдна дисфункція, гіперпролактинемія та інсулінрезистентність з гіперандрогенією) та двох, що спричинені оваріальною дисфункцією (нормогонадотропною, переважно стресіндукованою та гіпергонадотропною, переважно як наслідок запальних процесів та виснаження фолікулярного апарату яєчників). Вперше описано клінічні прояви НЛФ, встановлено їх вікові особливості та виявлена їх однотипність незалежно від етіопатогенетичного варіанту НЛФ.
Шляхом системної оцінки показників карбогідратного метаболізму та функціонального стану яєчників вперше обґрунтовано виділення овуляторної форми полікістозу яєчників як окремого етіопатогенетичного варіанту НЛФ.
Вперше на основі багатофакторного аналізу стану центральної та вегетативної нервової системи та показників гормонального гомеостазу (АКТГ, КРГ, кортизол, ФСГ, ЛГ, пролактин, прогестерон) доведена роль стресу в ґенезі НЛФ.
На підставі виявленої симпатикотонії, зниження кровотоку в оваріальних та маткових судинах, а також підвищення вмісту в ендометрії антиангіогенних факторів (тромбоспондин, TGF-в, TNF-б) доведена роль ангіоспазму як однієї з ключових ланок патогенезу НЛФ та обґрунтована доцільність системної вазокорекції в комплексному лікуванні даної патології.
Вперше, на основі виявлення високої експресії та розповсюдженості антигенів до тромбоспондину в ендометрії, наявності вогнищ стромальної гіперплазії на тлі десинхронізації ендометрію, зокрема в пізньому репродуктивному віці, сформована концепція про НЛФ, як фактор ризику розвитку гіперпроліферативної патології ендометрію.
Вперше сформована математична модель прогнозування розвитку НЛФ та встановлені фактори ризику розвитку даної патології. Обґрунтована доцільність двохетапного лікування НЛФ, першим етапом котрого є етіотропна терапія, а другим – призначення індивідуального комплексу диференційованих патогенетично обґрунтованих заходів, що спрямовані на відновлення повноцінного лютеогенезу.
Практичне значення отриманих результатів. Створено алгоритм діагностики провідного етіопатогенетичного варіанту НЛФ та моделі прогнозування розвитку недостатності лютеїнової фази циклу, що дає можливість вчасно формувати групи ризику виникнення цього патологічного стану і проводити індивідуалізовані профілактичні заходи, розроблені з урахуванням механізмів його розвитку. Виявлено особливості гормональних змін у жінок з НЛФ, які обумовлюють необхідність індивідуального вибору корекції порушень гормонального гомеостазу при різних етіопатогенетичних варіантах НЛФ.
Обґрунтована доцільність та розроблено схеми застосування адаптогенів в комплексній терапії НЛФ, що значно підвищує ефективність лікування та знижує рівень психологічної дезадаптації пацієнток. Розроблено принципи диференційованого вибору гормональних препаратів у жінок з НЛФ.
Особистий внесок здобувача. Самостійно проводилось клінічне обстеження хворих з застосуванням методів УЗД, кольпоскопії, забір матеріалу для бактеріологічних, ендокринологічних, біохімічних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень, оцінювався психоемоційний стан пацієнток з застосуванням психодіагностичних методик.
Проводилось анкетування жінок, створення алгоритмів та моделей для прогнозування НЛФ, проведено статистичну обробку даних із застосуванням комп’ютерних програм та узагальнення отриманих результатів.