Нейтропные средства. Анксиолитики (стр. 7 из 9)

5.Получение альпразолама

Синонимы: Алзолам, Золдак, Кассадан.Т.пл.=227-230оС

Стадия 1: Получение фторборат-2-бензоил-4-хлорбензолдиазония

Стадия 2: Получение 2-бензоил-4-хлорфенилэтилксантогената

Стадия 3: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина гидрохлорида

Стадия 4: Получение 5-фенил-7-хлор-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 5: Получение 5-фенил-7-хлор-2-гидрокси-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 6: Получение 5-фенил-7-хлор-2-циан-3Н-1,4-бензодиазепина

Стадия 7: Получение субстанции альпразолама

ТЕХНОЛОГИЯ

К 450мл концентрированной серной кислоты прибавляют 1моль NaNO₃ (10^oC), нагревают при 80^oC, прибавляют раствор 200мл NaBF₄ в 800мл воды и отделяют (2).

К р-ру 1,5 моля этилксантогената в 1,5 л воды прибавляют за 5минут (2) (75^oC), через 15 минут охлаждают, экстрагируют эфиром и из экстракта получают (3). В-во (3) прибавляют к р-ру 240г КОН в смеси 600мл воды с 600мл спирта, кипятят 15минут в присутствии 35г цинковой пыли, прибавляют 1л воды, фильтруют и к фильтрату прибавляют раствор 204г БГ бромэтиламина в 350мл воды (20^oC), через 15 минут экстрагируют CH₂Cl₂, экстракт подкисляют раствором HCl в МеОН, упаривают в вакууме, прибавляют 1л пиридина, кипятят 1ч, упаривают в вакууме, остаток растворяют в смеси CH₂Cl₂ с водой, органический слой подкислюяют спиртовым раствором HCl (газа). Разбавляют 300мл спирта, упаривают в вакууме и из остатка выделяют в-во (4) [1].

К смеси (4) прибавляем КОН и получаем (5). (от себя)

Смесь 300г MnO₂ и 3л бензола кипятят 1 ч в приборе с насадкой «Дина-Старка», прибавляют 30г в-ва (5) и 85мл АсОН, кипятят 1ч, фильтруют, содержимое фильтрата промывают смесью CH₂Cl₂ – сп. (1:1), объединенный фильтрат промывают водным раствором Na₂CO₃ и водой, сушат и упаривают в вакууме, и получают в-во (6). К раствору маслянистого остатка в-ва (6) в 100мл ТГФ приливают раствор 19г КCN в 40мл воды, за 5 минут прибавляют раствор 22мл АсОН в 66мл МеОН и упаривают в вакууме. Остаток распределяют между водой и CH₂Cl₂, органический слой отделяют, экстрагируют 10% НCl, кислый экстракт подщелачивают водным раствором КОН и извлекают CH₂Cl₂. Вытяжку сушат, упаривают в вакууме и получают в-во(7). К р-ру 25г (7) в бензоле прибавляют 10г АсNH-NH₂, кипятят 2 часа, отганяют бензол до конечного объема смеси 300мл и упаривают в вакууме, коричневую пасту растирают с эфиром, фильтруют, содержимое фильтрата промывают водой и эфиром и получают (8) Т.пл.=227-230^оС.

6.Получение клобазама

Синонимы: Фризиум.Т.пл.=180-182оС

Стадия 1: Получение N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-амина

Стадия 2: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-нитро-5-хлорфенил)-малоновой кислоты

Стадия 3: Получение амида ЭЭ N-фенил-N-(2-амино-5-хлорфенил)-малоновой кислоты

Стадия 4: Получение 7-хлор-5-фенил-1Н-1,5-бензодиазепина-2,4(3Н, 5Н)-диола

Стадия 5: Получение субстанции клобазама

ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ

При смешивании2,4-дихлор нитробензола и анилина получим (1)

Раствор 50г (1) и 35,5г хлорангидрида ЭЭ малоновой кислоты в 50 мл С6С6, кипятят 15 часов, промывают раствором NaHCO₃, водой, упаривают в вакууме и получают 82% (2), т. пл. 83-5 ^oC (МеОН). Раствор последнего 52г (2) в МеОН гидрируют на Ni-Ренея при 20^oC и давлении 6 атм., фильтрируют, отганяют растворитель и получают 62% (3) т.пл. 108-9^oC. К раствору (3) в количестве 39 г.в 150 мл. МеОН при 20^oC добавляют 5мл. концентрированой HCl и 75мл. воды, и через 12 часов получают 60,5% (4) т. пл. 30-2^oC. К 5г. Раствора (4) в 250 мл. диоксана добавляют 1,5 гр. NaNH₂, нагревают 3 часа при 60^oC, вводят 5 гр.MeJ,натревают 6 часов при70^oC, добавляют МеОН и упаривают в вакууме, остаток растворяют в воде и экстрагируют СН₂Cl₂ 3,2 г. (5).т.пл.=180-2^oC [3].

7. Получение гидазепама

Т.пл.=221oC

Стадия 1: Получение 7-бром-5- фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он

Стадия 2: Получение Na соли 7-бром-5- фенил-2,3-дигидро-1Н-1,4-бензодиазепин-2-он

Стадия 3: Получение субстанции гидазепама

ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ

Из раствора 27 г. 5-бром-2-аминобензофенона (1) и 21г.хлоргидрата этилового эфира глицина (2) в 200мл. безводного пиридина при перемешивании в течении 12 ч. отгоняли 50 мл. пиридина. Одновременно добавляем к реакционной массе такое же количество пиридина. По окончании реакции пиридин отгоняют в вакууме при 40-50 ^oC. и к остатку прибавляют метиленхлорид и воду. Водный слой отделяют, подщелачивают и экстрагируют метиленхлоридом. Нерастворившуюся часть продукта отфильтровывают, промывают водой и сушат, а затем растворяют в кипящем бензоле. После охлаждения выпадают кристаллы вещества (4), которые присоединяем к основной массе продукта. Раствор вещества (4) в метиленхлориде промывают водой, сушат прокаленным сульфатом натрия и упаривают. Выход: (4) 14г. (65%),Т.пл.=221^oC (из этилацетата)[4].

После получения вещества (4), мы при помощи метилата натрия переводим его в вещество (5), а затем при помощи гидразид хлоруксусной кислоты получаем конечный продукт (6)

Анализ ПРЕПАРАТОВ

Методы анализа феназепама.

Работа выполнена на опытных и серийных образцах феназепама, синтезированных на опытном заводе Физико-химического института АН УССР. Всего изучено более 30 серий препарата.

Реакции идентификации. Согласно требованиям ГФХ и ОСТов для идентификации препаратов подбираются реакции, при помощи которых можно доказать функциональные группы изучаемого соединения и отличить его от других лекарственных средств, близких по химическому строению. Для идентификации феназепама мы разработали следующие реакции:

1) Реакция на блокированную ароматическую аминогруппу. Феназепам гидролизовали при кипячении с разведенной соляной кислотой. На образовавшийся ароматический амин проводили реакцию диазотирования с нитритом натрия. Соль диазония сочетали с резорцином в щелочной среде и получали азокраситель красного цвета. При использовании b-нафтола вместо резорцина получали азокраситель оранжевого цвета.

Реакция образования азокрасителя используется для идентификации лекарственных средств бенздиазепинового ряда. Так, Британская фармакопея в 1973г. рекомендует ее для идентификации нитразепама и хлордиазепоксида, но для получения азокрасителя применяется другой реагент — гидрохлорид N-(1-нафтил)-этилендиамина.

2) Флуоресцентная реакция. С концентрированными кислотами (серной, хлорной и др.) феназепам образует соли зеленовато-желтого цвета, которые в ультрафиолетовом свете при длине волны 254 нм имеют яркую зеленую флуоресценцию. В связи с тем что феназепам практически не растворим в воде, реакцию с 57%-ным водным раствором хлорной кислоты мы проводили с раствором препарата в смеси хлороформа и 95%-ного спирта (1:1).

Структурные аналоги – (диазепам, нитразепам, медазепам) с указанными выше кислотами образуют соли, у которых в ультрафиолетовом свете флуоресценции иного цвета (зеленовато-голубая, голубая и голубовато-фиолетовая). Следовательно, реакцией с хлорной кислотой феназепам можно отличить от соединений, близких по химическому строению.

3) Специфическая реакция. При изучении физико-химических свойств феназепама мы обратили внимание на то, что при осторожном нагревании в сухой пробирке над пламенем горелки препарат плавится с образованием плава фиолетового или красно-фиолетового цвета.

Известно, что из многочисленного ассортимента лекарственных препаратов аналогичного цвета плавы образуются только при плавлении белого стрептоцида, сульгина и уросульфана. Поэтому было интересно изучить свойства плава феназепама и получить плавы соединений, близких по строению. Изучение показало, что плав феназепама имеет особенность: его окраска изменяется в зависимости от рН среды. Так, при добавлении раствора едкого натра красно-фиолетовая окраска раствора плава в 95%-ном спирте переходит в сине-фиолетовую, а при добавлении разведенной серной кислоты — в сине-зеленую, зеленую и желтую. По-видимому, при плавлении феназепама образуется соединение, имеющее свойства кислотно-основного индикатора.

У структурных аналогов феназепама (диазепама, нитразепама, медазепама) при плавлении образуются плавы преимущественно зеленого цвета и окраска спиртовых растворов этих плавов не изменяется в зависимости от рН среды.