Ненаркотические анальгетики (стр. 1 из 2)
1. Ненаркотические анальгетики (Анальгетики – антипиретики)
Основные особенности:
1. Анальгезируемая активность проявляется при определенных видах болевых ощущений: главным образом при невралгических, мышечных, суставных болях, при головной и зубной боли. При сильной боли, связанной с травмами, полостными операциями они неэффективны.
2. Жаропонижающее действие, проявляющееся при лихорадочных состояниях, и противовоспалительное действие, выражены в разной степени у разных препаратов.
3. Отсутствие угнетающего влияния на дыхание и кашлевые центры.
4. Отсутствие при их применении эйфории и явлений психической и физической зависимости.
Основные представители:
1. Производные салициловой кислоты – салицилаты – натрия салицилат, ацетилсалициловая кислота, салициламид.
2. Производные пиразолона – антипирин, амидопирин, анальгин.
3. Производные н-аминофенола или анилина – фенацетин, парацетамол.
По фармацевтическому действию делятся на 2 группы.
1. Ненаркотические анальгетики применяются в повседневной практике, ими широко пользуются при головной боли, невралгиях, ревматоидных болях, воспалительных процессах. Поскольку они обычно не только снимают боль, но и снижают температуру тела, их часто называют анальгетиками-антиперетиками. До последнего времени для этой цели широко пользовались амидопирином (пирамидон), фенацетином, аспирином и др.;
В последние годы в результате серьезных исследований обнаружена возможность канцерогенного влияния этих препаратов. В экспериментах на животных обнаружена возможность канцерогенного влияния амидопирина при длительном применении, а также его повреждающее действие на кроветворную систему.
Фенацетин может оказывать нефротоксическое действие. В связи с этим применение этих препаратов стало ограниченным, а ряд готовых лекарственных средств, содержащих эти препараты, исключен из номенклатуры лекарственных средств (растворы и гранулы амидопирина, амидопирин с фенацетином и т. д.). Использутся до настоящего времени новомигрофен, амидопирин с бутадионом и др. Широко используется парацетамол.
2. Нестероидные противовоспалительные препараты.
Эти препараты обладают наряду с четко выраженным анальгезирующим действием и противовоспалительной активностью. Противовоспалительный эффект у этих препаратов по силе приближается к противовоспалительному действию стероидных гармональных препаратов. В то же время они не имеют стероидной структуры. Это препараты ряда фенилпропионовой и фенилуксусной кислот (ибупрофен, ортофен и др.), соединений, содержащих индольную группу (индометацин).
Первым представителем нестероидных противовоспалительных препаратов был аспирин (1889 г.), который и сегодня является одним из самых распространенных противовоспалительных, болеутоляющих и жаропонижающих средств.
Нестероидные препараты широко используются при лечении ревматического артрита, болезни Бехтерева и разных воспалительных заболеваний.
Строгого разграничения между указанными группами препаратов нет, так как и те и другие оказывают значительное антигиперимическое, противоотечное, анальгезирующее и антипирическое действия, то есть влияют на все признаки воспаления.
Анальгетики-антипиретики производные пирозолона:
производные п-аминофенола:
3. Способ получения антипирина, амидопирина и анальгина
В строении, свойствах, биологической активности указанных препаратов много общего. В способах получения тоже. Амидопирин получают из антипирина, анальгин из промежуточного продукта синтеза амидопирина – аминоантипирина.
При синтезе можно исходить из фенилгидразина и ацетоуксусного эфира. Однако этот способ не используется. В промышленном масштабе используют способ получения этой группы соединений исходя из 1-фенил-5-метилпиразолон-5, который является крупно0тоннажным продуктом.
Антипирин.
Широкое изучение пирозолоновых соединений и открытие их ценного фармакологического действия связаны с синтетическими исследованиями в области хинина.
Стремясь получить тетрагидрохинолиновые соединения, обладающие жаропонижающими свойствами хинина Кнорр в 1883 г. осуществил конденсацию ацетоуксусного эфира с фенилгидрозином, который проявляет слабое жаропонижающее действие, плохо растворим в воде; метилирование его привело к получению высокоактивного и хорошо растворимого препарата 1-фенил-2,3-диметилпирозолона (антипирина).
Учитывая наличие кето-енольной таутомерии АУ-эфира, а также таутомерию в пиразолоновом ядре, при рассмотрении реакции между фенилгидразином и АУ-эфиром можно предположить образование нескольких изомерных форм 1-фенил-3-метилпиразолона.
Однако, 1-фенил-3-метилпиразолон известен лишь в 1 форме. Б/ц кристаллы, температура поавления – 127 оС, температура кипения – 191 оС.
Процесс метилирования фенилметилпиразолона может быть представлен через промежуточное образование четвертичной соли, которая под действием щелочи перегруппировывается в антипирин.
Строение антипирина подтверждено встречным синтезом при конденсации енольной формы ацетоуксусного эфира или галоидного эфира с метилфенилгидразином, так как положение обеих метильных групп определяются исходными продуктами.
Как способ получения не применяется, так как низкий выход и малодоступные продукты синтеза.
Реакцию ведут в нейтральной среде. Если осуществить реакцию в кислой среде, то при температуре происходит отщепление не спирта, а второй молекулы воды, и образуется 1-фенил-3-метил-5-этоксипиразол.
Для получения 1-фенил-3-метилпиразолона являющегося важнейшим полупродуктом в синтезах пиразолоновых препаратов разработан также метод, в котором используется дикетон
Свойства антипирина – высокая растворимость в воде, реакции с иодистым метилом, РОСl3 и др. объсняется тем, что он имеет структуру внутреннего четвертичного основания.
В промышленном синтезе антипирина помимо важного значения условий проведения основной конденсации между АУ-эфиром и фенилгидразином (выбор среды, нейтральная реакция, небольшой избыток ФГ и т. д.) определенную роль играет выбор метилирующего средства.:
1. Диазометан не пригоден, так как приводит к о-метиловому эфиру четвертичной соли, частично образующимся и при метилировании иодистым метилом.
2. Лучше для этих целей использовать хлористый или бромистый метил, диметилсульфат или, лучше, метиловый эфир бензолсульфокислоты, так как в этом случае нет необходимости в поглощающих автоклавах (СН3Вr – 18 атм.; СН3Сl – 65 атм.).
Очистка получаемого антипирина обычно осуществляется 2-3 кратной перекристаллизацией из воды; может быть использована перегонка в вакууме (200-205 оС при 4-5 мм, 141-142 оС в вакууме катодного свечения).
Антипирин – кристаллы слабогорького вкуса, без запаха, хорошо растворим в воде (1:1), в спирте (1:1), в хлороформе (1:15) хуже в эфире (1:75). Дает все характерные качественные реакции на алкалоиды. С FeCl3 дает интенсивное красное окрашивание. Качественной реакцией на антипирин является изумрудная окраска нитрозоантипирина.
Жаропонижающее, обезболивающее, как местное кровеостанавливающее.
Изучена масса разнообразных производных антипирина.
Из всех производных только амидопирин и анальгин оказались ценными анальгетиками, превосходящими по свойствам антипирин.
4 .Технология синтеза антипирина Описание основных стадий процесса.
В эмалированный реактор с масляным обогревом загружают фенилметилпиразолон и проводят его сушку в вакууме при 100 оС до полного удаления влаги. Затем повышают температуру до 127-130 оС и к раствору фенилметилпиразолона приливают метиловый эфир бензосульфокислоты. Температура реакции не выше 135-140 оС. По окончании процесса реакционную массу передавливают в кристаллизатор, куда загружают небольшое количество воды и охлаждают до 10 оС. Выпавший бензосульфонат антипирина отжимают и промывают на центрифуге. Для выделения антипирина, эту соль борабатывают водным раствором NaOH, полученный антипирин отделяют от раствора соли переосаждают в изопропиловом спирте, антипирин очищают перекристаллизацией из изопропилового спирта. Выпускается в порошках и таблетках по 0,25 г.
Амидопирин.
Если антипирин был открыт при изучении алкалоида хинина, то переход от антипирина к амидопирину связан с исследованием морфина.
Установление N-метильной группы в структуре морфина дало основание полагать, что обезболивающее действие антипирина может быть усилено введением в ядро еще одной третичной аминогруппы.
В 1893 г. был синтезирован – 4-диметиламиноантипирин – амидопирин, который по силе в 3-4 раза превосходит антипирин. В последние годы используется только в сочетании с другими препаратами, ввиду нежелательных явлений: аллергии, угнетения кроветворения.
