Новокаїн та місцева анастезія (стр. 2 из 4)
1.4. Синтез новокаїну
Варіантів синтезу новокаїну дуже багато, але найбільш зручним і простим методом синтезу є переетерифікация етилового ефіру п-амінобензойної кислоти (анестезину) з b-диетиламіноетанолом у присутності алкоголяту натрію (реакція алкоголіза) [6]:
Одночасно етиловий спирт легко відгоняється, оскільки температура кипіння його значно нижча, ніж температура кипіння диетиламіноетанола. Реакція алкоголізу прискорюється, якщо замість диетиламіноетанола застосовувати його алкоголят.
Отриману тим або іншим способом основу новокаїну переводять потім в солянокислу сіль дією розрахованої кількості спиртного розчину соляної кислоти.
1. b-Діетиламіноетиловий ефір п-амінобензойної кислоти (3).
6 кг (48,7 мол) 95% 2 і 4 кг (24,1 мол) 1 нагрівають у вакуумі (40 мм) до 70—80° С. При цій температурі відгонять приблизно 700—800 г 2 і додають до реакційної маси алкоголят натрію, приготований з 4,8 г натрію і 200 г 2. Спостерігається енергійний перебіг реакції з виділенням етилового спирту, який швидко відгонять. Температура реакційної маси піднімається до 90—110° і залишковий тиск — до 100 мм. Через 20—30 хвилин швидкість реакції падає, залишковий тиск знижується до 60—70 мм. Відгонять надлишковий 2 при 115—120оС (40 — 50 мм). До залишку додають 20 л води і 3,7 кг концентрованої соляної кислоти (рН 3,0 — 3,5), потім нейтралізують 20% розчином їдкого натра (~5 кг) до рН 5,5 — 6,0, додають 7,5 г гідросульфіта натрію і 75 г вугілля, перемішують 30 хвилин і фільтрують. До охолодженого розчину при перемішуванні підливають 6,8 — 7 кг 20% розчину їдкого натра до рН 9,5 — 10,0. Основу, що виділилася, фільтрують, промивають водою і крісталізують з 2,5 — 3 кг ізо-пропилового спирту. Отримують 4,5 кг 74,5% 3, або 3,35 кг 100% речовини. Вихід 58,9%, вважаючи на 1.
2. Гідрохлорід b-діетиламіноетилового ефіру п-амінобензойної кислоти (4). 9 кг 74,5% 3 розчиняють в 17% соляній кислоті (~7 кг). Отриманий розчин повинен мати рН 5,5 — 6,0. Його обробляють при 60 — 65° 15 г гідросульфіта і 50 г вугілля, перемішують 20 хвилин і фільтрують. До фільтрату при 40 — 45° і перемішуванні додають 10,8 л насиченого розчину хлористого натрію і охолоджують до 10 — 12°. Осад (4) фільтрують, розчиняють в 3 л води, водний розчин перемішують при 60° із 13 г гідросульфіта і 130 г вугілля і фільтрують. До розчину 4 у воді додають 0,5 кг ізопропилового спирту і охолоджують при 0 — 2° протягом 7—8 годин. Гідрохлорид (4) фільтрують, промивають послідовно з перемішуванням 1 кг і 0,5 кг ізопропилового спирту і сушать. Вихід 4 — 5,5 кг (42,1% на 1), т. пл. 154—156°.
Другий шлях отримання новокаїну полягає у прямої етерифікації ПАБК N,N-диетиламіноетанолом з сірчаною кислотою, у якості каталізотора [8].
До охолодженого льодом розчину 1 г (7,3 моля) п-аміно-бензойної-С14 кислоти в 7 млконцентрованої сірчаної кислоти поволі додають 2,3 мл(19 молей) 2-диетиламіно-етанола. Суміш нагрівають із зворотним холодильником при температурі 85° протягом 7 годин., потім охолоджують до 0°, нейтралізують концентрованим розчином аміаку і кілька разів екстрагують ефіром. Об'єднані ефірні витяжки сушать над сульфатом натрію (протягом ночі) і висаджують продукт реакції, додаючи по краплях розчин сухого хлористого водню в ефірі. Вихід безбарвного кристалічного продукту складає 0,9 г (45%). Після двукратноїперекристалізації з абсолютного спирту і ефіру він плавиться при 155- 156°.
Серед інших методів слід зазначити реакцію ацилювання хлорангидридом п-нітробензойної кислоти 2-диетиламіно-етанола з наступним відновленням нітрогрупи [11,12 ] та алкілування натрієвої солі ПАБК 2-диетиламіно-1-галогенетаном [ 13].
1.4. Фармакологічна дія новокаїну
Новокаїн широко використовують для місцевої анестезії - головним чином для інфільтраційної; для поверхневої анестезії він мало придатний, оскільки поволі проникає через непошкоджені слизисті оболонки [7]. Широко призначають новокаїн і для лікувальних блокад. Новокаїн застосовують для інфільтраційної, провідникової і епідуральної анестезіі. Іноді призначають також для внутрішньокісткової анестезії. Для анестезії слизистих оболонок новокаїн іноді використовують в оториноларингології. Для отримання поверхневого анестезуючого ефекту необхідні 10 - 20% розчини. При місцевій анестезії концентрація розчинів новокаїну і їх кількість залежать від характеру оперативного втручання; способу застосування, стану і віку хворого і т.п. Для зменшення всмоктування і подовження дії розчинів новокаїну при місцевій анестезії до них зазвичай додають розчин адреналіну гідрохлорида, оскільки новокаїн на відміну від кокаїну звуження судин не викликає. Новокаїн рекомендується також для лікування різних захворювань. Новокаїнова блокада має на меті ослабити рефлекторні реакції, що виникають при розвитку патологічних процесів. Розчини новокаїну застосовують також внутрішньовенно і всередину (при гіпертонічній хворобі, пізньому токсикозі вагітних з гіпертонічним синдромом, спазмах кровоносних судин, фантомних болях, виразковій хворобі шлунку і дванадцятипалої кишки, неспецифічному виразковому коліті, свербінні, нейродерміті, екземі, кератиті, иридоциклите, глаукомі і ін.). У вену вводять поволі, краще в ізотонічному розчині натрію хлориду. Кількість ін'єкцій (іноді до 10 - 20) залежить від тяжкості захворювання і ефективності лікування. Для зняття спазмів периферичних судин і поліпшення мікроциркуляції при відмороженнях (у дореактивному періоді) запропонована суміш, що складається з новокаїну, папаверину, нікотинової кислоти і гепарину. Вводять внутрішньоартеріальний. Внутрішньовенне введення невеликої кількості новокаїну потенціює дія засобів, вживаних для наркозу, надає аналгезуючу і протишокову дію, у зв'язку з чим його застосовують іноді для підготовки до наркозу, та під час наркозу (для посилення дії основного анестетика) і в післяопераційному періоді (для зняття хворій і спазмів). Внутрішньошкірні ін'єкції рекомендуються для циркулярної і паравертебральної блокади при екземі, нейродерміті, ішіасі і ін. Свічки (ректальні) з новокаїном використовують як місцевоанестезуючий і спазмолітичний засіб при спазмах гладкої мускулатури кишечника. Новокаїн застосовують також, використовуючи метод електрофорезу. У зв'язку зі здатністю препарату зменшувати збудливість серцевого м'яза його призначають іноді при миготливій аритмії. Ефективнішими і специфічно діючими антиаритмічними засобами є місцеві анестетики лідокаїн і тримекаїн і похідне новокаїну - новокаїнамид. Новокаїн застосовують для розчинення Пеніциліну з метою подовження терміну його дії. Новокаїн призначають також у вигляді внутрішньом'язових ін'єкцій при деяких захворюваннях, чаші тих, що зустрічаються в літньому віці (ендартеріїт, атеросклероз, гіпертонічна хвороба, спазми коронарних судин і судин мозку, захворювання суглобів ревматичного і інфекційного походження і ін.).
Новокаїн в основі своєї структури має ті ж фрагменти, що і кокаїн.
Новокаїн використовують головним чином для місцевої інфільтраційної і провідникової анестезії [5]. Найчастіше для місцевої анестезії його використовують в 0,25—0,5 % розчинах. Анестезія при цьому триває до 1,5 год. За 1 год операції дозволяється вводити до 2 г новокаїну. Максимальні разові дози для дорослих: у разі використання 0,25 % розчину — 500 мл, 0,5 % - 200 мл, 1 % - 75 мл, 2 % -25 мл. Препарат частіше використовують у комбінації з адреналіном, що зменшує швидкість його всмоктування.
Безпосередньо перед знеболюванням подають по 2—3 краплі 0,1 % розчину адреналіну на 100 мл 0,25 % — 0,5 % розчину новокаїну [8]. Це дозволяє зменшити дозу анестетика у 1,5— 2 рази і знизити його токсичність. Зменшення токсичності новокаїну при цьому зумовлено тим, що у разі повільного всмоктування він встигає гідролізуватися псевдохолінестеразою плазми і не кумулює.
Тримекаїн для місцевої інфільтраційної анестезії використовують у вигляді 0,25— 0,5 % розчину. Разові дози звичайно не перевищують 20 мг/кг. На відміну від новокаїну, він впливає на рубцевозмінені тканини. Для провідникової анестезії використовують 1 % (до 100 мл) або 2 % (до 20 мл) розчин, а для перидуральної — 2—3 % розчин (10—12 мг/кг).
Ксикаїн (лідокаїн) — одна з най-стійкіших анестезуючих речовин, що не втрачає своїх властивостей під дією кислот, основ, кипіння. Рідко зумовлює алергічні реакції, у 4 рази сильніший за новокаїн і в 2 рази токсич-ніший. Діє протягом 3— 5 год. Кси-каїн використовують для інфільт-ра-ційної анестезії у вигляді 0,25— 0,5 % розчину, для провідникової — 1 %, перидуральної — 2 %, термінальної — 5 % розчину. Максимальна разова доза для дорослих — у розчині до 200 мг, а у поєднанні з адреналіном — 500 мг.