Ноотропные средства делят на такие группы:
Производные пиролидона (пирацетам – ноотропил, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, ролзирацетам и др.)
Производные ГАМК (аминалон – гаммалон,натрия оксибутират, феннибут, пантогам, пикамилон и др.).
Невропептиды и их аналоги (синактен – депо, тиролиберин и меланостатин, пироглютамил, дипептиды, мелатонин, вазопрессины и окситоцин и др.).
Цереброваскулярные средства (сермион - ницерголин; винпоцетин – кавинтон; винкапан – девинкан; стугерон – цинаризин; пентоксифилин – трентал, агапурин; ксантинола никотинат – компламин и др.).
Производные пиридоксина (пиритинол – энцефабол, гутимин и др.).
Антиоксиданты (мексидол, ионол, берлитион, кислота никотиновая, токоферола ацетат и др.).
Препараты разных групп (этимизол, калия оротат, энальбин, церебролизин, актовегин, солкосерил, растительные препараты – жидкие экстракты, настойки женьшеня, эхинацеи, лимонника, танакан, мемоплант, антихолинэстеразные – галантамин и др., м-холиномиметики, препараты аминокислот – глутаминовая, глицин и др.)
Производные диметиламиноэтанола: диметиламиноэтанол, диманол ацеглюмат, меклофеноксат, эуклидан и др [12].
4.1.1 Нейротрансмиттеры и связанные с ними теории
Конкретный механизм действия стабилизаторов настроения не известен, но научные исследования концентрируются на следующих направлениях:
•Классические нейромедиаторы (например, норадреналин и серотонин), которые участвуют в формировании аффективных расстройств.
•Клеточные процессы, включающие как классическое взаимодействие между лигандом и рецептором, так и другие механизмы (например, С‑протеины, система вторичных мессенджеров).
•Модулирующее взаимодействие между отдельными нейротрансмиттерными системами, нейромодуляторами и наследственными факторами.
•Роль циркадных ритмов в патофизиологических процессах.
Доказано, что стабилизаторы настроения взаимодействуют с несколькими нейротрансмиттерами, включая катехоламинергические, индоламинергические, холинергические и систему g-аминомасляной кислоты. Хотя полученные на сегодня данные имеют несколько противоречивый характер, считается, однако, что эти препараты влияют как на постнейронные, так и на пренейронные рецепторы, а также на пострецепторную активность (систему вторичных мессенджеров) этих нейротрансмиттеров. Тем не менее точный механизм их действия на биологические субстраты, участвующие в формировании эмоциональных расстройств, остается неясным.
Катехоламины
В процессе терапии литием происходит сокращение числа b‑адренергических рецепторов. Это соответствует теории подавления норадренергической активности, но не вписывается в полной мере в существующие представления о патофизиологии маниакального состояния. Литий также подавляет повышенную чувствительность дофаминовых рецепторов, что соответствует представлению о повышении чувствительности катехоламиновых рецепторов у больных маниакальным состоянием.
Литий блокирует высвобождение тиреоидного гормона, потенцирующего чувствительность b-норадренергических рецепторов. Этот факт был использован при формулировании представления о том, что чрезмерное повышение тиреоидной активности предшествует развитию маниакального приступа и что антиманиакальный эффект лития как минимум частично связан с антитиреоидным действием. Карбамазепин также может снижать значение ряда показателей тиреоидной функции.
Другой подход был связан с исследованием такого вещества, как клонидин, который стимулирует a2-норадренергические пресинаптические рецепторы, участвующие в активации системы отрицательной обратной связи. Это в конечном счете ведет к нейтрализации тирозингидроксилазы, фермента, ограничивающего уровень выработки катехоламинов, что вызывает замедление синтеза и высвобождения норадреналина. Действие этого вещества наступает достаточно быстро и проявляется в основном в области локус церелиус, месте основной концентрации норадренергических нейронов в ЦНС. Таким образом, с его помощью можно быстро подавить продукцию норадреналина.
Индоламины
Литий способен ускорять высвобождение серотонина путем ускорения процесса обратного захвата триптофана, а также усиления активности постсинапических серотонинергических рецепторов (т. е. он действует как агонист серотонина).
Холинергическая система
Доказано, что литий увеличивает содержание холина в эритроцитах, но значениеэтих данных остается неясным. Такое действие может соответствовать теоретическим представлениям об изменении холинергически-адренергического равновесия при аффективных расстройствах.
Согласно этой теории, при маниакальном состоянии возникает относительная недостаточность в холинергической активности по отношению к норадренергической активности, а при депрессии – противоположное соотношение. Эти результаты стали обоснованием назначения холиномиметических препаратов (например, физостигмина) при лечении острого маниакального состояния. Так, однократная в/в дозировка физостигмина в течение одного часа вызывает переключение маниакального состояния в депрессивное.
Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)
ГАМК является в ЦНС основным ингибитором нейротрансмиттеров. Кроме того, ее действие проявляется и в истощении катехоламинергической системы. ВПА, КБЗ и литий вызывают повышение активности ГАМК.
Система вторичных мессенджеров
Взаимодействие лития с системой вторичных мессенджеров, в частности с фосфоинозитидным циклом, может вызывать истощение запасов свободного инозитола и влиять на внутриклеточное действие кальция. Такой антагонист, как верапамил, снижает активность кальциевых канальцев и тем самым уменьшает внутриклеточную концентрацию Са-(2+), что делает его потенциальным антиманиакальным средством, хотя практическое значение действия этого вещества остается неясным. Литий может действовать также па G-протеины, аденилатциклазу и протеинкиназу изоэнзимов типа С, которые являются составными элементами системы нейрональной передачи сигнала. Регулирующее действие лития на экспрессию генов в ЦНС может играть важную роль в способности этого препарата оказывать долгосрочное действие на устойчивость настроения.
Мембранная и катионная гипотезы
При аффективных расстройствах наиболее часто обнаруживают нарушения активности натрия и кальция. В ряде исследований Dubovsky и др. измеряли внутриклеточную концентрацию ионов кальция у больных биполярным расстройством в маниакальном и депрессивном состояниях. Они обнаружили у четырех больных в маниакальном состоянии и у пяти больных в депрессивном состоянии снижение среднего значения внутриклеточной концентрации кальция в отличие от семи здоровых лиц, у которых в анамнезе не было указаний на аффективные устройства. Обнаружение этого феномена в тромбоцитах и лимфоцитах подкрепляет предположение о нарушении гомеостатических механизмов поддержания уровня концентрации кальция в клетке (например, нарушения клеточной мембраны, активности G- белков и др.)
Это может указывать на вероятность этого феномена не только в клетках периферических тканей, но и в тканях нервной системы.
Антагонисты кальция (например, верапамил, нимодипин) могут также блокировать действие дофамина, серотонина и эндорфинов через их влияние на механизм переноса натрия и кальция. Таким образом, они могут действовать как потенциальные антиконвульсанты. Подобное действие может одновременно быть и антиманиакальным.
Основой в других исследованиях аминных нейротрансмиттеров и нейроэндокринных функций при аффективных расстройствах стали клеточные механизмы ионного транспорта. Литий и антагонисты кальция блокируют поступление кальция внутрь клетки, а также мобилизацию его внутриклеточного запаса и тем самым тормозят электрическую активность в нейронах и стабилизируют их мембраны. Меltzeг говорит о специфическом макромолекулярном комплексе, состоящем из натрий-калиевых и кальциевых насосов, ионных канальцев и анкирина, содержание которого меняется при аффективной патологии [7].
Попытки выяснения патогенетических механизмов действия нормотимических препаратов как на нейрофизиологическом, так и на биохимическом уровнях не привели к сколько-нибудь определенным результатам. Воздействие препаратов на норадренергическую или серотонинергическую системы весьма противоречиво, чтобы объяснить сходство их нормотимического действия.
Наиболее часто в последнее время нормотимический эффект связывают с воздействием на ГАМК-ергическую систему. Известно, что периферические ГАМК-ергические рецепторы принимают участие в регуляции активности кальциевых каналов и функциональной стабилизации клеточных мембран. Оказалось, что высокие дозы карбамазепина и солей вальпроевой кислоты, подобно солям лития, снижают метаболизм ГАМК путем ингибирования ее трансаминазы в гиппокампе, базальных ганглиях и коре головного мозга. ГАМК же является пресинаптическим модулятором дофаминергических нейронов, чем, соответственно, и тормозит гипотетический пусковой механизм циркулярных фаз.