ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПРИРОДНЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В КАЧЕСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ
1. Общая характеристика, свойства и способы получения алкалоидов
Алкалоиды — азотсодержащие органические основания, встречающиеся чаще всего в растениях и, как правило, обладающие активным биологическим действием.
Алкалоидсодержащие растения издавна применялись в народной медицине. В конце XVIII в. ряд ученых (Фуркруа, Бомэ, Дерозн) предпринимали попытки извлечения алкалоидов из растений. В 1804 г. французский фармацевт Сеген выделил из опия неочищенный морфин. Немецкий фармацевт Сертюрнер в 1806 г. получил морфин в чистом виде и изучил его свойства.
Одним из первых русских исследователей алкалоидов хинной корки был Ф.И. Гизе. В 1820 г. хинин был изучен французскими химиками Пельтье и Кавенту, которыми открыты в 1818 г. также алкалоиды стрихнин и бруцин.
В последующие годы были проведены широкие исследования в области алкалоидов, в результате которых выделены кофеин, никотин, кониин, атропин, кодеин и др. Большая заслуга в этом принадлежит отечественным ученым. В 1842 г. A.A. Воскресенский открыл алкалоид теобромин, в 1847 г. Ю.Ф. Фритче выделил гармин.
Важная роль в установлении структуры алкалоидов принадлежит созданной А.М. Бутлеровым теории химического строения органических соединений. Работая вместе со своим учеником А.Н. Вышнеградским над исследованием алкалоидов, выделенных из коры хинного дерева, A.M. Бутлеров установил наличие хинолина в молекуле хинина, а А.Н. Вышнеградский высказал гипотезу о том, что все алкалоиды являются производными пиридина и хинолина. Несмотря на то что эта гипотеза оказалась не совсем верной, она способствовала открытию новых алкалоидов и разработке способов синтеза производных пиридина. Первый синтез алкалоида кониина был осуществлен в России в 1881 г. С этого времени начинается следующий этап в исследовании алкалоидов — разработка методов их синтеза.
Несмотря на значительный вклад русских ученых в исследование химии алкалоидов, производство их в России практически не осуществлялось до начала Первой мировой войны, а потребность покрывалась за счет импорта. Только в 1915 г. А.Е. Чичибабиным совместно с В.М. Родионовым, Н.Г. Пацуковым и другими было налажено промышленное производство алкалоидов опия, тропановых, пуриновых и некоторых других алкалоидов. В 1917 г. в России был пущен первый алкалоидный завод.
Новое направление в области химии алкалоидов создано А.П. Ореховым (1881-1939). На базе открытого в 1928 г. алкалоидного отдела ВНИХФИ он организовал исследование растений, произрастающих в нашей стране, на содержание алкалоидов. Основываясь на материалах ежегодных ботанических экспедиций, руководимых П.С. Массагетовым, А.П. Орехов вместе с учениками исследовал более 1500 видов растений и выявил более 250 алкалоидоносных растений. В 1936 г. сессия АН СССР констатировала, что в результате этих исследований наша страна стала мировым центром по изучению алкалоидов.
Многих последователей насчитывает школа, созданная акад. А.П. Ореховым. Его ученики P.A. Коновалова, Н.Ф. Проскурнина, Г.П. Меньшиков, Л.М. Уткин, A.C. Садыков, С.Ю. Юнусов открыли и изучили целый ряд новых алкалоидов. В Институте химии растительных веществ АН Узбекистана в результате фундаментальных исследований флоры Средней Азии обнаружено 1912 видов алкалоидоносных растений, определена химическая структура более 100 алкалоидов. Крупнейшие исследования в области установления химической структуры и синтеза алкалоидов выполнены школой проф. Московского института тонкой химической технологии H.A. Преображенского (1896-1968). Им впервые осуществлен в 1933 г. оригинальный синтез пилокарпина, синтезированы алкалоиды эметин, цинхонамин, курарин и др.
К настоящему времени известно несколько тысяч различных алкалоидов, некоторые из них представляют собой ценнейшие ЛВ или служат источниками их получения.
Большинство алкалоидов являются третичными (реже — вторичными) аминами. Основания алкалоидов представляют собой бесцветные или слабо окрашенные в желто-бурый цвет твердые, иногда жидкие (никотин, анабазин и др.), горькиена вкус вещества. Они растворимы в органических растворителях (спирт, эфир, бензол и др.) и, как правило, практически нерастворимы или мало растворимы в воде.
Соли алкалоидов — белые кристаллические вещества, растворимые в воде, как правило, практически нерастворимые или мало растворимые в органических растворителях. Некоторые соли алкалоидов (например, папаверина гидрохлорид) растворимы в хлороформе, большинство растворимы в этаноле.
Наличие атома азота в молекуле обусловливает основные свойства алкалоидов. Алкалоиды — довольно слабые основания. Наиболее сильные основные свойства проявляет кодеин (К— 9 Ю-7), наиболее слабые — кофеин {К— 4,1 10~14).
Физические и химические свойства алкалоидов обусловливают способы их выделения из растений, разделения суммы алкалоидов на отдельные компоненты, а также способы качественного и количественного анализа.
Алкалоиды содержатся в растениях в относительно малых количествах (от 1-2% до тысячных долей процента). Очень редко, например в коре хинного дерева, их количество достигает 10-15%. В растениях алкалоиды находятся в виде солей различных органических кислот — лимонной, щавелевой, малоновой, янтарной, уксусной и др., реже — неорганических кислот — серной, фосфорной. Обычно в растении находится не один, а несколько сходных по химическому строению алкалоидов, число их может достигать 20 и более.
Для извлечения алкалоидов из предварительно высушенного и измельченного растительного сырья используют три способа. Один из них основан на отгонке с водяным паром оснований алкалоидов, имеющих температуру кипения ниже 100°С. В двух других способах алкалоиды извлекают экстракцией либо в виде солей, либо в виде оснований. Соли алкалоидов экстрагируют водой или спиртом после подкисления сырья органическими или минеральными кислотами. Полученный экстракт сгущают в вакууме при температуре не выше 30-40°С, чтобы не допустить разложения алкалоидов. Недостаток такого способа состоит в том, что вместе с алкалоидами извлекается большое количество сопутствующих веществ (углеводы, белки, смолы, дубильные вещества и т.д.).
Для извлечения алкалоидов в виде оснований сырье предварительно обрабатывают растворами аммиака или щелочи. Затем экстрагируют основания органическими растворителями (хлороформом, дихлорэтаном, бензолом и т.д.). В данном способе извлекается меньшее количество сопутствующих веществ.
Очистку суммы алкалоидов, полученных в виде солей или оснований, проводят, последовательно переводя соли в основания, а основания в соли. Этот процесс повторяют несколько раз, извлекая основания алкалоидов органическими растворителями, а соли — подкисленной водой. Более современные методы выделения и очистки алкалоидов основаны на применении хроматографии. В качестве сорбентов применяют оксид алюминия, силикагель, ионообменные смолы, целлюлозу и др. Через них пропускают растворы солей алкалоидов, а затем осуществляют десорбцию (выделяя основания алкалоидов). Выделенные из растительного сырья или синтезированные алкалоиды применяют в медицинской практике в виде оснований или солей.
2. Витамины, кофермены и антивитамины, применяемые в качестве лекарственных веществ
2.1 Общая характеристика
Витамины представляют собой группу веществ различной химической структуры, необходимых в малых количествах для нормальной жизнедеятельности организма. Ряд витаминов входят в состав ферментных систем и являются своеобразными биологическими катализаторами химических или фотохимических процессов, происходящих в живой клетке (тиамин, рибофлавин, пиридоксин, пантотеновая кислота и др.).
В 1912 г. польский ученый К.Функ предложил термин «витамины», что означало «амины, необходимые для жизни». Этот термин сохранился до настоящего времени, но он не отражает химической сущности данной группы веществ. Хотя многие витамины и являются азотсодержащими соединениями, но только некоторые из них представляют собой амины.
Большой вклад в исследование витаминов внесли отечественные ученые. Эти исследования проводились в лабораториях, возглавляемых A.B. Палладиным, М.Н. Шатерниковым, Б.А. Лавровым, Л.А. Черкесом.
Первыми в области создания методов синтеза витаминов были ученые ВНИХФИ. Здесь разработаны способы синтеза аскорбиновой кислоты, тиамина, токоферола, пиридоксина, никотиновой и фолиевой кислот. Работали в этой области такие ученые, как О.Ю. Магидсон, М.Я. Крафт, К.А. Чхиквадзе и др. Научные исследования сочетались с организацией промышленного производства витаминов.
В 30-х гг. был создан Всесоюзный трест витаминной промышленности «Союзвитаминпром». В эти же годы Ленинградский научно-исследовательский институт пищевой промышленности был реорганизован во Всесоюзный научно-исследовательский витаминный институт (ВНИВИ). На первом этапе деятельности во ВНИВИ исследовались способы получения витаминных концентратов из доступных растительных ресурсов. В годы Великой Отечественной войны на основе тех же источников был организован выпуск ряда витаминов и разработаны способы витаминизации пищевых продуктов. Это позволило избежать в годы войны тяжелых авитаминозных заболеваний.
К 40-50-м гг. нашими и зарубежными учеными были изучены практически все известные витамины и установлены их биокаталитические функции, которые осуществляются после превращения витаминов в коферменты. Большая потребность в витаминах вызвала необходимость решения такой важной проблемы, как разработка полного химического синтеза витаминов в промышленных условиях. Эта проблема успешно решалась в послевоенный период учеными ВНИВИ и других институтов.
В развитии исследований по синтезу витаминов активное участие принимали Московский институт тонкой химической технологии, Институт органической химии АН СССР, Институт биохимии АН УССР и др. В результате совместных усилий ученых и практических работников были разработаны промышленные схемы синтеза многих витаминов, которые внедрены в производство. В результате исследований зависимости между химической структурой и витаминной активностью синтезированы аналоги витаминов.