Опиоидергические механизмы тревожных расстройств (стр. 8 из 11)

Данные, полученные в рамках третьей фазы клинических испытаний этого препарата, показали, что у больных ГТР и неврастенией наблюдается пониженный уровень τ 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови, который коррелирует с длительностью заболевания и выраженностью проявлений тревоги, астении и ряда других симптомов, а также вегетативных расстройств. Обнаруженный в данном исследовании преимущественно положительный характер корреляций между τ 1/2 и клиническими показателями можно трактовать двояко. На первый взгляд, тот факт, что чем ниже скорость деградации лей-энкефалина в крови больных, тем сильнее выражена тревожность и / или другие сопутствующие ей симптомы, свидетельствует о противотревожной роли энкефалиндеградирующих ферментов. Однако в настоящее время существуют многочисленные экспериментальные данные о том, что эндогенные опиоидные пептиды, в частности, энкефалины выполняют противотревожные функции в ЦНС, а ингибиторы ферментов деградации энкефалинов оказывают анксиолитическое действие (Gaveriaux-Ruff, Kieffer, 2002, Perrine, 2006).

В данном исследовании мы оценивали скорость гидролиза лей-энкефалина в сыворотке крови больных, что является косвенным отражением процессов, происходящих в ЦНС. Известно, что опиоидная система, наряду с другими пептидергическими системами, выполняет стресс-лимитирующие функции в организме. В частности, в условиях стресса происходит выброс опиоидных пептидов, в том числе, энкефалинов в кровь, через которую они реализуют свои компенсаторные функции на периферии. Наличие эндогенных энкефалинов в сыворотке крови должно уменьшать наблюдаемую скорость гидролиза меченого лей-энкефалина, по которой мы определяем τ 1/2 в данном исследовании. Возможно, в регуляции тревоги опиоидная система играет такую же компенсаторную роль, как и в стресс-реакции. Для адекватного функционирования организма в условиях повышенной тревожности нормальным является пропорциональная активация стресс-реализующих (катехоламины и глюкокортикоиды) и стресс-лимитирующих (регуляторные пептиды) систем. Примером может служить полученная нами ранее положительная корреляция между τ 1/2 лей-энкефалина в плазме крови здоровых людей и уровнем их врожденной тревожности по Спилбергеру (R=0.32, p<0.05, n=27) и концентрацией кортизола в плазме крови (r=0.58, p<0.05, n=27). По-видимому, в норме этой компенсаторной функции достаточно, для предотвращения развития патологических симптомов, а при ГТР, на фоне сниженного среднего значения τ ½, т.е. повышенной скорости ферментативного гидролиза энкефалинов, опиоидная система не обеспечивает подобной компенсации.

Кроме того, известно, что эти ферменты участвуют в гидролизе не только энкефалинов, но и многих других регуляторных пептидов, секретируемых в кровь в условиях стресса (Соколов и соавт., 2007). Эти пептиды могут замедлять процесс деградации лей-энкефалина по механизму субстратной конкуренции. Многие регуляторные пептиды, как и энкефалины выполняют стресс-лимитирующие функции, а в сумме они играют роль буфера, поддерживающего нормальное функционирование организма в условиях отклонения от гомеостаза. Таким образом, исследуемый нами параметр косвенно отражает степень активации системы регуляторных пептидов, ее способность поддерживать гомеостаз в условиях повышенной тревожности.

Клинические испытания продемонстрировали высокую эффективность селанка при терапии больных ГТР и неврастенией. Анксиолитическое действие этого препарата сравнимо с действием бензодиазепинового транквилизатора медазепама (рис. 9). При этом в отличие от медазепама селанк также оказывает антиастеническое и психостимулирующее действие (рис. 9). Как упоминалось ранее, один из механизмов анксиолитического действия селанка связан с ингибированием ферментов деградации энкефалинов, а также других пептидов, выполняющих противотревожные функции в ЦНС (Кост и соавт., 2007). Энкефалины могут участвовать и в реализации психостимулирующего эффекта селанка, поскольку в эксперименте с использованием других ингибиторов ферментов, их расщепляющих, показана способность этих пептидов стимулировать двигательную активность животных (Michael-Titus, 1990, Cordonnier, 2005). Этот механизм действия селанка кажется более вероятным при его интраназальном введении, сопровождающемся непосредственным попаданием препарата в мозг (Золотарев и соавт., 2006).

Рисунок 9. Процент редукции выраженности основных симптомов, характерных для ГТР и неврастении в результате терапии селанком и медазепамом

Изменение τ ½ лей-энкефалина в сыворотке крови больных в результате лечения скорее является косвенным отражением процессов, происходящих в ЦНС, чем результатом действия селанка на периферические ферменты деградации энкефалинов. Тем не менее, в результате лечения селанком, но не медазепамом происходит повышение среднего значения τ 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных (рис. 10). Увеличение этого параметра происходит преимущественно у больных ГТР. Анализ индивидуальных данных выявил возрастание τ 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови 13 из 16 больных ГТР. Следует отметить большую продолжительность заболевания у 3 больных ГТР, τ 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови которых в результате лечения снизилось (>1 года). Возможно, при длительном течении ГТР происходит более основательная перестройка пептидергических систем, косвенным подтверждением чему можно считать положительную корреляцию между τ 1/2 и продолжительностью заболевания. У больных неврастенией увеличение τ 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови в результате лечения селанком происходит лишь в половине случаев, а у остальных больных наблюдается снижение значений этого параметра. В результате при этой нозологии клинический эффект селанка не сопровождается увеличением среднего времени циркуляции регуляторных пептидов в крови (рис. 10).

О положительном прогностическом значении исследуемого параметра свидетельствует корреляция между исходными величинами τ 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных и степенью редукции астении и гиперестезии при терапии селанком (табл. 9). При терапии медазепамом (n=14) такая закономерность наблюдалась для ряда симптомов: тревога (по шкале Гамильтона, R=0.66, p=0.01), повышенная раздражительность (R=0.79, p<0.001), аффективная лабильность (R=0.61, p=0.02), локальные витальные ощущения (R=0.85, p=0.0001). По общей выборке больных исходные значения τ ½ коррелируют с эффективностью терапии к концу курса, оцениваемой по одноименной субшкале шкалы общего клинического впечатления (R=-0.30, p<0.05, n=48), и величиной изменения «выраженности заболевания» по той же шкале (R=0.29, p<0.05, n=47).

Рисунок 10. Влияние терапии селанком на период полупревращения лей-энкефалина в сыворотке крови больных ГТР и неврастенией (1 – до, 2 – после терапии)

Степень редукции выраженности тревоги, астении, гипотимии и ряда других симптомов в результате терапии селанком коррелирует с τ 1/2 лей-энкефалина в сыворотке крови больных после лечения (табл. 9). Характер этих корреляций свидетельствует о том, что при низкой степени редукции симптоматики сохраняется повышенная активность симпатоадреналовой и гипоталамо-гипофизарной систем, которая, в случае терапии селанком компенсируется относительно высоким содержанием регуляторных пептидов в крови. По-видимому, в наибольшей степени это касается тревоги, потому что степень редукции преимущественно ее симптомов коррелирует со степенью увеличения времени полужизни энкефалина в крови (Δτ ½) (табл. 9).

Таблица 9. Взаимосвязь редукции показателей выраженности симптоматики и активности ЭДФ в крови больных при терапии препаратом селанк

Степень редукции симптомов	τ ½ до	τ ½ после	Δτ ½
Тревога по шкале Цунга	-0,37 * (34)	-0.38 * (33)
Тревога по ШОВС (N)	-0.52 ** (30)
Повышенная раздражительность (N)	-0,41 * (31)	-0.37 * (30)
Аффективная лабильность (N)	-0,39* (30)
Пониженное настроение (N)	-0.56 * (20)
Астения	0,34 * (36)
Апатия (N)	-0,49 * (20)
Сонливость	-0,34 * (34)
Гиперестезия	0,39 * (36)	-0.40 * (33)

достоверность корреляций * р<0.05, ** р<0.01

(N) – степень редукции данного симптома нормирована на исходное значение показателя шкалы

Приведены лишь достоверные показатели значений коэффициента корреляции (R).

Итак, экспериментальные и клинико-биологические данные свидетельствуют о наибольшей выраженности анксиолитического эффекта селанка в условиях повышенной активности энкефалиндеградирующих ферментов. При этом эффект селанка сопровождается увеличением времени полужизни энкефалина в крови. Это является дополнительным подтверждением связи одного из механизмов действия селанка с его способностью влиять на активность ферментов деградации энкефалина.

Воздействие на эндогенную опиоидную систему как способ коррекции соматических проявлений тревоги

Поведенческие проявления тревоги у животных и тревожные расстройства у людей, как правило, сопровождаются различного рода изменениями на соматическом уровне. Нами на уровне экспериментальных исследований было продемонстрировано, что анксиолитическое действие селанка и даларгина у животных сопровождается коррекцией стресс-индуцированных соматических нарушений сердечно-сосудистой и иммунной систем. На данном этапе работы были выбраны те же условия, в которых проводилось тестирование анксиолитического действия даларгина и селанка.