ОПИОИДЕРГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ И ЭФФЕКТОВ АНКСИОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора биологических наук
Москва – 2007
Общая характеристика работы
Актуальность исследования. Тревога является эволюционно выработанной адаптационной реакцией, реализующейся в мобилизации ресурсов организма в ситуации угрозы и изменяющихся условиях существования. Как пониженный, так и повышенный уровень тревожности, не адекватный среде обитания, снижает вероятность выживания особи в природе, снижает качество жизни человека. Патологически повышенный уровень тревоги, представленный в расстройствах тревожного спектра, является одним из наиболее распространенных клинических проявлений психических заболеваний.
В фармакотерапии тревожных расстройств чаще всего используются препараты, модулирующие состояние ГАМК-бензодиазепиновой и серотониновой систем. Доказано также, что в регуляции тревожности принимают участие норадренергическая, ацетилхолиновая, дофаминовая и глутаматергическая системы (Belzung, LePape, 1994, Tanakaetal., 2000, Salgado-Pinedaetal., 2005, Altetal., 2006).
В последние годы растет количество сообщений о роли регуляторных пептидов как в реализации проявлений тревоги, так и в подавлении их. Суммируя литературные данные, к «протревожным» можно отнести около двух десятков нейропептидов, включая эндозепины, кортиколиберин, холецистокинин, нейротензин, вазопрессин, ангиотензин и другие. К группе пептидов, выполняющих «противотревожные» функции в ЦНС относятся нейропептид Y, галанин, пролактин, окситоцин, соматостатин, обестатин, нейропептид S и ряд других регуляторных пептидов. Биологические механизмы регуляции тревожности пептидами связаны, как правило, с модуляцией активности указанных выше нейрохимических систем, что позволяет поддерживать уровень тревожности, адекватный сложившейся ситуации. Логично предположить, что на начальных стадиях отклонения тревоги у психически здоровых лиц от нормы, в случае развития тревожных расстройств при пограничных психических нарушениях терапевтически эффективной может быть коррекция соответствующих регуляторных систем.
Исследованию роли опиоидных пептидов, эндогенной опиоидной системы в патогенезе тревоги к моменту начала диссертационного исследования были посвящены лишь немногочисленные и противоречивые публикации (Ngetal., 1996, Tsudaetal., 1996). Вместе с тем, важнейшая роль этой системы в регуляции эмоций, в реализации развития психоэмоциональных и соматических проявлений стрессовых реакций не вызывает сомнений. Кроме того, опиоидная система функционально тесно связана с серотониновой (Oomagari, 1989, Agmo, Belzung 1998, Yilmazetal., 1998), ГАМК-ергической (Stanford, Cooper, 1999, Shen, Johnson, 2002, Roberto, Siggins, 2006), холецистокининовой (Hebbetal., 2005) и другими нейрохимическими системами, роль которых в развитии тревоги доказана.
В настоящее время особое внимание уделяется разработке лечебных психотропных препаратов пептидной природы. Преимуществом пептидных препаратов является крайне низкая вероятность токсичности при введении даже в больших дозах, поскольку продуктами их деградации являются природные аминокислоты. Кроме того, регуляторные пептиды выполняют, в основном, гомеостатические функции, что существенно снижает вероятность развития отрицательных побочных эффектов при их использовании. Результатом многолетнего целенаправленного исследования по поиску и изучению нейротропного действия пептидов явилось создание оригинального пептидного соединения – селанка – (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro) (Пономарёва-Степная и соавт., 1984). С использованием ряда поведенческих моделей в доклинических исследованиях были получены данные об эффективности селанка как анксиолитика, обладающего также ноотропным и стресс-протективным действием (Середенин и соавт., 1995, 1996, 1998). Вместе с тем, биологический механизм действия селанка до конца не изучен. Можно предположить, что один из механизмов анксиолитического эффекта селанка связан с его воздействием на эндогенную опиоидную систему. Изучение влияния селанка на опиоидную систему может быть интересно также с точки зрения уточнения показаний к его применению при лечении тревожных расстройств.
Целью настоящего исследования было выявление изменений в опиоидной системе при формировании тревожных состояний и изучение опиоидергических механизмов действия новых анксиолитиков.
В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:
1. Экспериментальное исследование анксиолитических эффектов агонистов опиоидных рецепторов (ОР) дельта- и мю-типов.
2. Исследование параметров, характеризующих состояние опиоидной системы (константы связывания центральных ОР, активность эндогенных лигандов ОР и скорость ферментативной деградации лей-энкефалина в мозгу и крови), у животных с различными поведенческими проявлениями тревожности.
3. Определение параметров, характеризующих активность энкефалиндеградирующих ферментов (ЭДФ) в крови людей с различными конституционально-личностными характеристиками и у больных с разными формами тревожных расстройств.
5. Изучение влияния пептидного анксиолитика селанка и его отдельных пептидных фрагментов на активность ЭДФ invitro.
6. Экспериментальное исследование роли опиоидной системы в механизмах поведенческих эффектов селанка: сопоставление выраженности этих эффектов с действием препарата на активность ЭДФ invivo и изучение возможности блокирования анксиолитического действия селанка антагонистом ОР налоксоном.
7. Экспериментальное исследование способности синтетического аналога энкефалинов даларгина и селанка, параллельно с анксиолитическим действием, препятствовать развитию стресс-индуцированных соматических нарушений на уровне сердечнососудистой и иммунной систем.
8. Сопоставление клинических эффектов селанка и медазепама с изменением активности ЭДФ в крови больных генерализованным тревожным расстройством.
Научная новизна. Установлена принципиальная возможность и перспективность нового подхода к фармакотерапии тревожных расстройств, связанного с активацией опиоидной системы путем воздействия на ОР δ-типа и / или ингибирования ферментов деградации эндогенных опиоидных пептидов.
Впервые получены и опубликованы данные об анксиолитическом эффекте агониста δ-ОР даларгина.
Впервые обнаружено, что один их механизмов биологического действия нового пептидного анксиолитика селанка опосредован его влиянием на опиоидную систему.
Впервые продемонстрировано, что для животных с различным уровнем поведенческих проявлений тревоги характерны различия по ряду параметров функционального состояния опиоидной системы: характеристики связывания центральных ОР, концентрация и скорость гидролиза эндогенных лигандов ОР в мозге и крови.
Впервые продемонстрированы различия в состоянии опиоидной системы здоровых людей с различными конституциональными характеристиками и больных с разными формами тревожных расстройств. Эти данные позволяют понять один из механизмов конституционально обусловленной предрасположенности человека к заболеваниям, в патогенезе которых существенно нарушение опиоидной системы.
Практическая значимость. Разработана методика хроматографического разделения продуктов деградации равномерно меченного тритием лей-энкефалина, позволяющая одновременно оценивать активность всех групп ЭДФ в микроколичестве биологических жидкостей и тканей человека и животного. Методика информативна для диагностики пациентов с тревожно-фобическими расстройствами и другими заболеваниями, нуждающихся в коррекции эндогенной опиоидной системы. В результате проведенного исследования установлено, что при генерализованном тревожном расстройстве (ГТР) наблюдается изменение состояния опиоидной системы, которое в значительной степени нормализуется в процессе терапии селанком. Сопоставление этих данных с результатами клинической эффективности селанка и опиоидзависимым механизмом его действия свидетельствует о патогенетической обоснованности применения препарата при ГТР.
Поскольку опиоидная система участвует в регуляции широкого спектра функций организма, предполагается целесообразным расширение показаний к использованию селанка и даларгина в целях профилактики и терапии психических и соматических заболеваний, характеризующихся значимыми нарушениями состояния этой системы. Данные о кардиотропном эффекте селанка свидетельствуют о перспективности его использования при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, сопровождающихся тревожными расстройствами. Практический интерес представляют также данные о нормализующем действии даларгина на иммунную систему животных в условиях хронического стресса, что дает основание рекомендовать использование этого препарата для иммунокоррекции при истощении опиоидной системы.
Внедрение результатов исследования. Результаты проведенных исследований внедрены в работу ГУ Научного центра психического здоровья РАМН, ГУНаучно-исследовательского института фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, Российского государственного медицинского университета и ФГУ Национального научного центра наркологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.
Апробация диссертации. Результаты исследования доложены и обсуждены на: ConstituentCongressInternationalSocietyforPathophysiology, (Moscow, 1991); FirstBalticSeeConferenceofPsychosomaticsandPsychotherapy (Kiel, Germany, 1992); FirstWorldCongressonStress (Bethesda, USA, 1994); SecondBalticSeaConferenceonPsychosomaticMedicine (Goteborg, Sweden, 1995), ThirdAnnualSymposiumonAIDS, DrugsofAbuseandNeuroimmuneAxis (SanDiego, USA, 1995); 13 съезде психиатров России (Москва, 2000); Internationalconferenceoncellsurfaceaminopeptidases(Nagoya, Japan, 2000); 3 международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Суздаль, 2001);9 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002); 5 Международном симпозиуме «Химия протеолитических ферментов» (Москва, 2002); 2 съезде Российского научного общества фармакологов (М., 2003); Российском симпозиуме по химии и биологии пептидов (Москва, 2003); Сессии «Актуальные проблемы психоэндокринологии» Всероссийской научно-практической конференции памяти профессора А.И. Белкина» (Москва, 2004); 8thEur. CongressofNeuropharmacology. Russia(Moscow, 2005); 14‑ый сьезд психиатров России (Москва, 2005); 4 Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам» (Москва, 2006); 8thWorldCongressInternationalSocietyforAdaptiveMedicine(Moscow, 2006); Межлабораторном семинаре UniversityofPittsburgh(USA, 2006); Межлабораторном семинаре ГУ Научный центр психического здоровья РАМН, ГУ НИИ фармакологии им В.В. Закусова РАМН, Института биологии развития РАН, Института молекулярной генетики РАН, МГУ им. М.В. Ломоносова,Московского НИИ психиатрии, Московского государственного медико-стоматологического университета и Российского государственного медицинского университета Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, Москва, 4 апреля 2007 г.