Вперше хворим на СПРЕ, який у переважній більшості відноситься до автономного, гормононезалежного варіанту, на підставі визначення у пухлинах експресії мутантного білка р53 обгрунтовано призначення АХТ і показано, що застосування її у комплексному лікуванні хворих незалежно від стадії пухлинного процесу дозволяє вірогідно покращити загальну п’ятирічну виживаність на 19,9%.
Розроблена схема оптимізації комплексного лікування хворих на РЕ з диференційованим призначенням АХТ та АГТ за показниками експресії у пухлинах ПР, ЕР та білка р53 дозволила збільшити загальну п’ятирічну виживаність пацієнтів на 24,2% та на 10,2 місяців подовжити тривалість безрецидивного періоду.
Встановлено доцільність використання пухлинного маркера СА-125 у хворих на СПРЕ як прогностично значимого фактору та для моніторингу цих осіб.
Показано, що застосування цитологічного інтраопераційного дослідження перітонеальних змивів є інформативним методом для хірургічного стадіювання захворювання і визначення об’єму оперативного втручання та дозволило виявити розповсюдженість процесу у 31,6% хворих на СПРЕ та у 15,8% хворих на АКЕ.
Особистий внесок здобувача. Дисертантом обрано тему дослідження, визначено мету та задачі дослідження, проведено патентний пошук, огляд та узагальнення даних літератури. Планування і проведення усіх досліджень виконано дисертантом в період з 1999 до 2007р. Автор самостійно проводив збір анамнестичних даних, комплексне обстеження, хірургічне та комплексне лікування хворих на РЕ та клінічне спостереження за пацієнтами. Особисто проведено зіставлення клінічних і морфологічних ознак РЕ із показниками вмісту гонадотропних та статевих гормонів. Визначено імунний статус хворих на РЕ з урахуванням стадії процесу та гістологічного типу пухлини. Спеціальні методи дослідження, обговорення та трактування результатів проводились автором сумісно з морфологами, променевими терапевтами та хіміотерапевтами, імунологами. Дисертантом визначені показання та методи ад’ювантної хіміо- та гормонотерапії. Проведено статистичний аналіз результатів дослідження, сформульовано основні положення дисертаційної роботи, висновки та практичні рекомендації.
Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались та обговорювались на: X з’їзді онкологів України (Крим, 10-12 жовтня 2001 р); науково-практичній конференції “Онкологія-ХХІ” (Київ, 9-10 жовтня 2003р); III з’їзді онкологів і радіологів СНД (Мінськ, 25-28 травня 2004 р); науково-практичній конференції “Нові технології в діагностиці та лікуванні хворих на онкогінекологічні захворювання”(Одеса, 19-20серпня 2004р); VII науково-практичній конференції “Хіміотерапія в лікуванні онкогінекологічних хворих” (Чернігів, 15-16 вересня 2005р); XI з’їзді онкологів і радіологів України (Крим, Судак, 29 травня-2 червня, 2006р).
Публікації. За результатами досліджень опубліковано 11 наукових робіт, з них 4 статті у фахових журналах, 1 розділ до книги, 6 тез у матеріалах конференцій та з’їздів.
Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, 3 розділів власних досліджень, узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних літературних джерел. Загальний обсяг дисертаційної роботи – 156 сторінок друкованого тексту, яка ілюстрована 22 рисунками, 28 таблицями та 6 графіками. Список літературних джерел містить 201 найменування, з них 129 українською і російською мовами та 72 іноземною.
Матеріали та методи дослідження. Дослідження проведені в гінекологічному відділенні Київської міської онкологічної лікарні за період з 1999 по 2007 рр. і ґрунтуються на дослідженні і спостереженні за 260 хворими на РЕ І-ІV стадії. Робота була виконана в межах відкритого рандомізованого контрольованого дослідження. Хворі були розподілені на дві групи (основна та контрольна) за методом закритих конвертів у співвідношенні 1: 1 Порівнювані групи хворих були стратифіковані за віком, стадією захворювання, гістологічним типом РЕ, ступенем диференціювання пухлини, що представлено в табл.1. Стадію РЕ визначали за класифікаціями ТNM (5-е видання, 1997р) і FIGO (код МКХ-О С54). Програма досліджень була схвалена комісією з біоетики Національного медичного університету ім.О. О. Богомольця МОЗ України. Всі хворі були сповіщені про дослідження та дали згоду на їх проведення.
Першу групу (основну) склали 130 хворих (100 - на АКЕ та 30 хворих на СПРЕ), що лікувались комплексним методом з використанням хірургічного компоненту, променевої терапії, згідно стандартів, АХТ та АГТ. Д.ругу групу (контрольну) також склали 100 хворих на АКЕ та 30 хворих на СПРЕ, які лікувались за загальноприйнятими методиками (хірургічний компонент і променева терапія, гормонотерапія-“спорадично”, паліативна ХТ). Хворим проведено комплексне обстеження, що відображено в табл.2.
Підтвердженням діагнозу служили: цитологічні дослідження аспіратів із порожнини матки, перітонеальних змивів, результати гістологічного дослідження діагностичних зшкребів слизової оболонки матки і операційного матеріалу. Цитологічні дослідження аспіратів із порожнини матки у 44 (91,6%) спостереженнях співпадали з результатами гістологічного дослідження, тобто дозволяли диференціювати АКЕ та СПРЕ, що дає змогу розцінювати цей метод як найбільш ефективний передопераційний метод діагностики РЕ, що підтверджується результатами інших дослідників (Мельник М.М., Болгова Л.С., Воробйова Л.І., 2000).
За гістологічною класифікацією РЕ розподілявся на АКЕ високо-, помірно - та низькодиференційовану (G1 – 51%, G2 – 33%, G3 – 16% випадків відповідно) та СПРЕ – 23,1% випадків.
У всіх хворих основної і контрольної групи (260 осіб) проведено імуногістохімічне дослідження з метою визначення експресії у пухлині ЕР, ПР та мутантного білка р53 за допомогою моноклональних антитіл (клони 1D5, 636 та DO-7 “DАКО Cytomation”, Данія). Рівень у сироватці крові білка СА-125, гонадотропних гормонів (фолікулостимулюючого – ФСГ, лютеінізуючого – ЛГ) та статевих гормонів (естрогени та прогестерон) визначали імуноферментним методом. При проведенні імунологічних досліджень враховували наступні показники: відносну та абсолютну кількість лімфоцитів у периферичній крові; відносний та абсолютний вміст Т - і В-лімфоцитів в периферичній крові (в тестах розеткоутворення); чутливість до імуномодуляторів (тимогену та спленіну); концентрацію сироваткових імуноглобулінів основних класів А, М, G (методом імунодифузії у гелі за Манчіні); фагоцитарну активність лейкоцитів; рівень циркулюючих імунних комплексів (в реакції преципітації останніх “поліетиленгліколем - 6000”).
Хірургічне лікування проведене всім хворим і включало наступні види операцій: проста пангістеректомія виконана 103 (39,6%) хворим, розширена пангістеректомія – 94 (36,2%) хворим, розширена пангістеректомія з резекцією великого чепцю – 63 (24,2%) хворим. Після операції хворим І групи з прогестеронпозитивними пухлинами до променевої терапії додавалась ад’ювантна гормонотерапія протягом 8 міс., хворим з визначеною експресією білка р53 додавалась ад’ювантна хіміотерапія за схемою САР у кількості 4-6 курсів; хворі ІІ, контрольної групи, одержували стандартне лікування, а саме – променева терапія, паліативна хіміотерапія, “спорадична” гормонотерапія.
Комплексне та комбіноване лікування із застосуванням АХТ та АГТ отримали 119 (91,5%) хворих І групи. Комбіноване та комплексне лікування із застосуванням “спорадичної” гормонотерапії та паліативної хіміотерапії одержали 54 (41,5%) хворих ІІ групи.
При статистичній обробці клінічних даних за допомогою прикладних програм “Statistica 6.0” була сформована база даних, одержаних при аналізі історій хвороб. За допомогою актуріального методу визначали виживаність хворих на РЕ (метод Каплана-Майера) та частоту рецидивів захворювання в основній (I) групі та групі контролю (II). Статистична обробка всього матеріалу дослідження проводилась з використанням параметричних (критерії Ст’юдента) і непараметричних методів (long-rank, Коксу F), критерія інформативності ознак за методом Кульбака. Різниця між показниками вважалась достовірною при р<0,05. Величину імовірності (р) визначали на основі критерію Ст’юдента (t) та логарифмічно – рангового критерію і пропорційної регресії моделі ризику Кокса.
Результати клінічного обстеження 260 хворих на РЕ свідчать про ідентичність основної групи та групи контролю за менструальною, репродуктивною функціями та екстрагенітальною патологією (табл.3), що дозволяє адекватно співставляти результати різних методів лікування хворих цих груп.
В результаті аналізу зазначених клінічних даних за профілем нозологічних форм та іншими показниками репродуктивного анамнезу у кожній групі хворих виділені особи із наявністю гормонально-метаболічних порушень та хворі, у яких такі зміни не спостерігались. Виявилось, що у переважній більшості хворих (60-63%) обох груп виникнення РЕ пов’язано з гормонально-метаболічними порушеннями, що за даними літератури (Бохман Я.В., 1989) розцінюється як І-й патогенетичний варіант, який є переважаючим у хворих на РЕ. У решти жінок (37-40%), згідно клінічних характеристик, виникнення РЕ не було пов’язане із ендокринно-обмінними порушеннями, що у сучасній літературі трактується як ІІ автономний патогенетичний варіант (Самсонова Е.А., Максимова Н.А., Урманчеева А.Ф., Пожарисский К.М., 2004).