Примітка: ОМЦ-оваріально-менструальний цикл; ГХ-гіпертонічна хвороба; ІХС – ішемічна хвороба серця.
При комплексному доопераційному лабораторно-діагностичному обстеженні хворих цих груп з морфологічно верифікованим діагнозом – СПРЕ та АКЕ, визначені суттєві відмінності як за формою росту пухлин, показниками гормонального, імунологічного статусу, так і за клінічною маніфестацією пухлинного процесу.
При проведенні УЗД встановлено, що вузлова та бугристо-інфільтративна форма росту пухлин спостерігалась у 119 хворих і найчастіше була діагностована у осіб з гормонозалежним варіантом захворювання, зокрема у 73(61,3%) жінок з морфологічно верифікованою АКЕ (G1 та G2). Дифузно-інфільтративний характер росту у сполученні з гематометрою визначався у 69 хворих і частіше спостерігався у пацієнток з автономним варіантом РЕ - 46(66,7%) з морфологічно верифікованим СПРЕ та АКЕ G3.
Гістероскопічне дослідження показало, що для АКЕ більш характерними є поліповидна (вузлова) форма РЕ, яка виявлена у 17(63%) жінок та атипова васкуляризація - у 10(37%) хворих. Для СПРЕ притаманні папілярна та виразково - некротична форми, які визначені у 19(82,6%) хворих, атипова васкуляризація спостерігалась у 4 (17,4%) хворих.
Отже, УЗ-діагностика та гістероскопічне дослідження є взаємодоповнюючими методами, які дозволяють скласти уявлення про характерні особливості росту пухлин: СПРЕ в переважній більшості має ендофітний характер росту, АКЕ-екзофітний.
Результати визначення рівня пухлинного маркеру СА-125 у хворих на РЕ свідчать про значні коливання від 1,2 до 214,1 МО/мл, із середнім вмістом 34,3 МО/мл. Встановлено наявність зв’язку між рівнем СА-125 у периферичній крові пацієнток та гістологічним типом пухлини (рис.1). У хворих на АКЕ вміст СА-125 був достовірно нижче (М=24,0 МО/мл; 1,2-97,2 МО/мл), ніж у осіб із СПРЕ (М=73,9 МО/мл; 12,8-214,1 МО/мл) (χ2=18,87, р<0,001). Зазначена достовірна різниця показників смертності хворих на СПРЕ в залежності від рівня СА-125 у крові (χ2=19,32, р<0,001). Так, у хворих на СПРЕ із рівнем пухлинного маркеру СА-125, що перевищує загальну медіану (М=34,3 МО/мл), показник смертності був вищий, ніж у пацієнток, у котрих рівень СА-125 нижчий за медіану (χ2=12,3, р<0,001).
Примітка: р<0,05 при порівнянні АКЕ з СПРЕ; р>0,05 при порівнянні СПРЕ І-ІІ ст. з СПРЕ ІІІ-ІV ст.
В результаті зіставлень груп хворих на РЕ із різною гістологічною будовою пухлин встановлено, що вірогідність рецидиву та метастазування у віддалені органи у хворих на СПРЕ був вищий за такий у хворих на АКЕ (χ2 = 6,96; p<0,05). За математичними розрахунками ті хворі на СПРЕ, котрим не проводили ад´ювантну хіміотерапію, знаходяться в групі підвищеного ризику смертності у порівнянні з хворими на СПРЕ, які отримували таку терапію. Відношення цього ризику для групи хворих, що не отримували ад´ювантну хіміотерапію склало 3,2 (χ2=6,3, 0,01< р>0,05).
Результати порівняння показників імунного статусу у хворих на СПРЕ і АКЕ показали, що для хворих на СПРЕ характерно: зменшення відсотку Т - (СПРЕ-32,8±8,5%, АКЕ 38,4±7,5%) і В - (СПРЕ-5,1±1,5%, АКЕ-7,4±2,5%) лімфоцитів, збільшення циркулюючих імунних комплексів (СПРЕ - 78±3,2 од. опт. щ., АКЕ - 65,1±5,5 од. опт. щ), імуноглобуліну А (СПРЕ - 3,8±1,4 г/л, АКЕ - 2,4±0,9 г/л). Це говорить про те, що у хворих на СПРЕ має місце вторинна недостатність Т-клітинного та гуморального імунітету. При маніфестації пухлинного процесу (ІІ-ІІІ стадії) як у хворих на СПРЕ, так і на АКЕ визначаються більш виражені зміни вищезазначених показників. Таким чином, проведені нами імунологічні дослідження у хворих на РЕ підтверджують дані літератури про участь імунної системи у розвитку злоякісних пухлин (Бенедиктова М.Г., 2002; Бережная Н.М., Чехун В.Ф., 2005), зокрема у хворих на РЕ, а також свідчать, що при СПРЕ зміна показників імунного статусу більш виражена, ніж у хворих на АКЕ.
Про особливості гормонального статусу у хворих із різними морфологічними формами РЕ, судили на підставі визначення рівня гормонів гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи (ГГЯС) у сироватці крові хворих на РЕ та за показниками кольпоцитограм. Дані про рівень гормонів ГГЯС у хворих на РЕ наведені в табл.4.
Примітки: 1 - р<0,05 при співставленні групи хворих на АКЕ і групи порівняння для всіх гормонів; 2 - р>0,05 при співставленні групи хворих на СПРЕ і групи порівняння для всіх гормонів; 3 – група порівняння – здорові жінки.
Результати дослідження вмісту гормонів ГГЯС у крові хворих на РЕ виявили суттєві розбіжності у хворих на СПРЕ та АКЕ, які полягали в тому, що у хворих на СПРЕ рівень ФСГ, ЛГ, естрадіолу і прогестерону не мав достовірних відмінностей від такого у здорових жінок, в той час, як у жінок з АКЕ зазначені показники були вірогідно нижчими за показники групи порівняння. Це свідчить про порушення функції гонад у хворих на АКЕ на відміну від хворих на СПРЕ, у яких ця функція збережена, що можна розцінювати, як доказ автономності виникнення СПРЕ.
Результати кольпоцитологічного дослідження показали, що у хворих на АКЕ спостерігаються різні типи цитологічних мазків. Найчастіше, у 18 (72%) хворих, спостерігали мазки проліферативного, тобто естрогенного типу. Мазки цитолітичного типу, які обумовлені естрогенно-андрогенним впливом, відмічено у 4 (16%) хворих, а мазки проміжного типу, що вказують на недостатній естрогенний вплив, спостерігали лише у 3 (12%) хворих. Цей профіль мазків у хворих на СПРЕ значно відрізнявся від таких у пацієнток з АКЕ: у 12 (48%) хворих спостерігали мазки атрофічного (андрогенного) типу, у 7 (28%) хворих - мазки змішаного типу, що вказує як на недостатній естрогенний вплив, так і на стимуляцію кори наднирників, у 4 (16%) – проміжного типу, що свідчить про недостатній естрогенний вплив, у 2 (8%) – цитолітичного типу.
Співставлення результатів кольпоцитологічного та кількісного визначення рівня гормонів у крові хворих на РЕ не виявило зв’язку між рівнем естрадіолу у крові та реакцією вагінального епітелію хворих, що може бути свідченням позагонадного шляху гіперестрогенемії (ожиріння), який доведено при розвитку РЕ (Берштейн Л.М., 1997).
Інтраопераційне дослідження перітонеальних змивів у всіх 60 хворих на СПРЕ та у 63 хворих на АКЕ з підозрою на розповсюдженість процесу показало, що перітонеальне розповсюдження СПРЕ спостерігалось у 2 рази частіше – 19 (31,6%) хворих, ніж АКЕ – у 10 (15,8%) хворих. Результати отриманих даних свідчать, що метод інтраопераційного дослідження перітонеальних змивів є інформативним і об’єктивно відображає ступінь розповсюдженості процесу, що сприяє уточненню стадії хвороби і тому може бути рекомендований для хірургічного стадіювання.
Оскільки на сучасному етапі розвитку онкології широке впровадження знаходять надбання молекулярно-біологічних досліджень, важливого значення набуває визначення молекулярно-біологічних маркерів для оптимізації індивідуалізованого лікування хворих на РЕ. Враховуючи це, нами визначена експресія ЕР, ПР та мутантного білка р53 у пухлинах хворих на РЕ.
В результаті проведених досліджень виявлено прямий зв’язок між морфологічною формою росту пухлин у хворих на РЕ, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії ПР та ЕР, а також зворотня залежність із експресією мутантного білка р53 (табл.5).
Незважаючи на те, що у більшості АКЕ визначалась позитивна експресія ЕР і ПР, основну увагу ми приділяли рівню експресії ПР, оскільки при розробці індивідуалізованого комплексного лікування з використанням АГТ застосовували ДЕПО-Провера - препарат, який є тропним до рецепторів прогестерону. В основному, прогестеронрецепторпозитивними пухлинами (гормонозалежний варіант) були АКЕ (68,5%), у яких експресія ПР залежала від ступеня диференціювання: G1 – 82,4%, G2 – 63,6%, G3 – 34,4%.
Поряд з цим, 35,8% складали пухлини хворих з автономним, гормононезалежним варіантом, а саме – СПРЕ та частково АКЕ з переважно низьким ступенем диференціювання, для яких був характерний різний рівень експресії мутантного білка р53. Крім того, за результатами експресії молекулярних маркерів нами виділено групу хворих, яку ми розцінюємо як змішаний варіант захворювання. У пухлинах таких хворих поряд із експресією ЕР, ПР визначалась експресія білка р53. Одночасна експресія ЕР, ПР та білка р53 спостерігалась як у АКЕ - 13 (6,5%), так і у СПРЕ – у 9 (15,0%) випадків.
Примітки: для експресії р53 - р<0,05 для всіх груп, крім порівняння груп G3 та СПРЕ (р>0,05); для експресії ЕР, ПР - р<0,05 для всіх груп, крім порівняння груп G1 та G2.
Згідно проведених зіставлень рецепторного статусу пухлин та вмісту гормонів у крові хворих на РЕ, експресія ЕР, ПР у пухлинах не пов’язана з концентрацією естрадіолу у крові пацієнтів.
Отже, результати наших досліджень показали, що при плануванні комплексного лікування хворих на РЕ слід враховувати дані молекулярно-біологічних досліджень.
Керуючись результатами визначення експресії ЕР, ПР та мутантного білка р53, ми розробили та застосували у хворих на РЕ І-ї групи схеми цілеспрямованої ад´ювантної гормоно - та хіміотерапії. АГТ проводили препаратом Депо-Провера в сумарній дозі 14-15г протягом 8 міс.; АХТ призначали за схемою САР: цисплатин 100мг/м², циклофосфамід 1000мг/м², доксорубіцин 60мг/м² у кількості 4-6 курсів. Хворим І-ї групи з прогестеронпозитивними пухлинами до стандартних методів лікування додавалась ад´ювантна гормонотерапія, пацієнткам із СПРЕ з визначеною експресією білка р53 додавалась ад´ювантна поліхіміотерапія незалежно від стадії процесу, навіть при Іа стадії, що пов’язано з агресивним перебігом пухлинного процесу у цієї категорії хворих. Хворим ІІ-ї, контрольної групи призначали стандартне лікування, а саме – хірургічний метод, променеву терапію, паліативну хіміотерапію та “спорадичну” гормонотерапію.
Для визначення ефективності запропонованого методу лікування хворих на РЕ із застосуванням АГТ та АХТ нами співставлені показники загальної п’ятирічної виживаності, безрецидивної виживаності і тривалості безрецидивного періоду хворих на РЕ, показники п’ятирічної виживаності хворих на АКЕ та на СПРЕ (рис.2-5).