НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ
ІНСТИТУТ ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЇ ПАТОЛОГІЇ, ОНКОЛОГІЇ І РАДІОБІОЛОГІЇ ІМ.Р. Є. КАВЕЦЬКОГО
МАНЖУРА ОЛЕНА ПЕТРІВНА
УДК 618.145 – 006.6 – 092 – 091 – 089: [615.282 + 615.849.1
ОПТИМІЗАЦІЯ КОМПЛЕКСНОГО ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ НА РАК ЕНДОМЕТРІЯ З УРАХУВАННЯМ БІОЛОГІЧНИХ ОСОБЛИВОСТЕЙ ПУХЛИН
– онкологія
АВТОРЕФЕРАТ
дисертації на здобуття наукового ступеня
кандидата медичних наук
Київ – 2008
Дисертацією є рукопис.
Робота виконана в Національному медичному університеті
ім. О.О. Богомольця
Науковий керівник - доктор медичних наук, професор
Щепотін Ігор Борисович,
завідувач кафедри онкології Національного медичного
університету ім. О.О. Богомольця.
Директор ДУ “Національний інститут раку” МОЗ
України.
Офіційні опоненти: доктор медичних наук
Налєскіна Леся Анатолівна,
провідний науковий співробітник відділу механізмів протипухлинної терапії Інституту експериментальної патології, онкології і радіобіології ім.Р. Є. Кавецького НАН України;
кандидат медичних наук, доцент
Володько Наталія Антонівна,
доцент кафедри онкології і медичної радіології
Львівського національного медичного університету
ім. Данила Галицького МОЗ України.
Захист відбудеться "23" квітня 2008 року о 13.30 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.155.01 в Інституті експериментальної патології, онкології і радіобіології ім. Р.Є. Кавецького НАН України (03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45).
З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці ІЕПОР ім. Р.Є. Кавецького НАН України (03022, м. Київ, вул. Васильківська, 45).
Автореферат розісланий “22” березня 2008 р.
Вчений секретар спеціалізованої вченої ради,
кандидат біологічних наук Л.М. Шлапацька
Актуальність проблеми. Рак ендометрія (РЕ) залишається однією з найпоширеніших форм онкологічної патології і за рівнем захворюваності займає третє місце в структурі злоякісних новоутворень серед жіночого населення і перше місце серед онкогінекологічної патології (Воробйова Л.І. та співавт., 2006). Відомо, що РЕ - хвороба урбанізації. За даними світової статистики, в останнє десятиріччя має місце значне зростання захворюваності на РЕ в економічно розвинених країнах, особливо серед жінок фертильного віку (IARC, 1999; Баринов В.В., 2001). Значний темп зростання захворюваності супроводжується високою смертністю: за даними Міжнародного агентства з вивчення раку щорічно від РЕ вмирає 8-9 із 100 тис. жінок; загальна виживаність коливається в межах 40-75%. Щорічна смертність від раку даної локалізації в США складає 5500 жінок, у Великобританії – близько 750 (Cancer Incidence in Five Continents, Lyon, 1997), в Україні - 2046 жінок (Федоренко З.П., Гулак Л.О., 2006).
За зведеними даними Міжнародної федерації акушерів і гінекологів на теперішній час переглянута точка зору щодо РЕ як онкологічного захворювання із сприятливим клінічним перебігом і прогнозом. Тільки у 65-67% жінок тривалість життя складає 5 років, хоча занедбаний РЕ виявляється всього лише у 7-25% серед вперше виявлених хворих. Наведене переконливо свідчить про неефективність лікування кожної п’ятої жінки, хворої на РЕ (Parkin D., Whelan S., Raymond L., 1997). Поряд з аденокарциномою ендометрія (АКЕ) з відносно сприятливим прогнозом, із загальною виживаністю хворих понад 75% (Баринов В.В., Пескова В.И., Козаченко В.П., 1998), за останнє десятиріччя збільшилась кількість хворих на серозно-папілярний рак ендометрія (СПРЕ) з вкрай агресивним перебігом навіть при неінвазивній формі (Sheramn M. E. 1997; Trope C., Kristensen G. B., Abeler V. M., 2001). Cтандартні схеми комбінованого лікування не приносять очікуваного позитивного ефекту, і, більш того, залишається високим відсоток ранніх рецидивів (50%), а 5-річна виживаність таких хворих складає 27-43% (Урманчеева А.Ф., Ульрих Е.А., 2006).
Чисельними дослідженнями доведено, що факторами, які суттєво впливають на показники захворюваності та смертності від РЕ, є порушення функції нейроендокринної та імунної систем (ожиріння, цукровий діабет, гіпертонічна хвороба та ін) (Бохман Я.В., 1989; Берштейн Л.М., 2000; Silverberg S. G., 2000). Доведено (Коханевич Е.В., Ганіна К. П та співавт., 1998), що РЕ є гормонообумовленим процесом, при якому виділяють два патогенетичних варіанти – гормонозалежний і гормононезалежний. Поряд з цим у клінічній практиці лікарі відзначають відсутність ефективного лікування хворих гормонами у зв’язку із гетерогенністю РЕ за особливостями патогенезу, морфології і молекулярного профілю пухлин. За результатами ряду досліджень відсутність або незначний лікувальний ефект у хворих на РЕ може бути обумовлений не тільки стадією пухлинного процесу, але і біологічними особливостями пухлин, зокрема відсутністю гормональних рецепторів і значною експресією мутантного білка р53 у пухлинах ендометрія (Bancher-Todesca D., 1998; Ханджимба А.С., 2003; Цырлина Е.В., Коваленко И.Г., Васильев Д.А., Берштейн Л.М., 2003). Тому в останні роки все більше дослідників приходить до думки, що для визначення певного патогенетичного варіанту РЕ необхідний не тільки комплекс ознак, що характеризують гормонально-метаболічні порушення в організмі хворих, але і урахування молекулярних і генетичних змін, які виникають в неоплазіях ендометрія на різних етапах його розвитку і які відіграють роль у формуванні варіантів РЕ з різними біологічними властивостями (Коган Е.А., 1997; Чехун В.Ф., 2006,). Від останніх, як відомо, залежить перебіг пухлинного процесу, потенції до розвитку рецидивів і метастазів після хірургічного лікування. Проте такі питання стосовно РЕ не знайшли достатньо широкого висвітлення у літературі останніх років.
Все це диктує необхідність проведення подальших фундаментальних досліджень у напрямку вивчення критеріїв для адекватного визначення патогенетичного варіанту РЕ і оптимізації лікування хворих з цією патологією. Результати таких досліджень будуть мати значення для клінічної онкології, а саме для розуміння патогенетичних механізмів розвитку РЕ і призначення індивідуалізованої ад’ювантної гормоно- (АГТ) та ад’ювантної хіміотерапії (АХТ) хворим, основаній на урахуванні молекулярно-біологічних особливостей пухлинного росту в ендометрії - експресії гормональних рецепторів естрогену (ЕР) та прогестерону (ПР) і білка гена - супресора пухлинного росту р53 (Урманчеева А.Ф., Нейштадт Э.Л., 2004). Загалом, такий підхід буде сприяти призначенню адекватного лікування і збільшенню виживаності хворих на РЕ.
Зв'язок роботи з науковими програмами, планами і темами. Дисертаційна робота є фрагментом науково-дослідної роботи кафедри онкології НМУ ім. О.О. Богомольця на тему “Етіо-патогенетичне обґрунтування органозберігаючого лікування раку шийки матки та раку молочної залози” (№ Державної реєстрацiї 0101U000677).
Мета дослідження. Підвищити ефективність комплексного лікування хворих на РЕ з використанням ад’ювантної хіміо-, гормонотерапії з урахуванням клінічніх проявів захворювання, морфологічних та біологічних особливостей пухлини.
Задачі дослідження.
1. Провести аналіз результатів комплексного обстеження хворих на СПРЕ та АКЕ.
2. Дослідити рівень експресії ЕР, ПР та мутантного білка р53 у пухлинах хворих на СПРЕ та АКЕ.
3. Розробити та застосувати схеми індивідуалізованого лікування хворих на СПРЕ та АКЕ з використанням АХТ та АГТ, враховуючи клінічні особливості перебігу захворювання, морфологічні та молекулярно-біологічні характеристики пухлин.
4. Оцінити прогностичне значення вмісту пухлинного маркера СА-125 у периферичній крові хворих на СПРЕ та АКЕ.
5. Порівняти ефективність лікування хворих на СПРЕ та АКЕ за розробленим методом комплексного лікування з використанням ад’ювантної хіміо - і гормонотерапії та за загальноприйнятою стандартною схемою на основі аналізу показників безрецидивної та загальної п’ятирічної виживаності.
Об’єкт дослідження: хворі на СПРЕ та АКЕ.
Предмет дослідження: дані клінічного обстеження хворих на РЕ та молекулярно-біологічні особливості пухлин хворих на РЕ - експресія EР, ПP і мутантного білка р53. Оптимізовані схеми лікування хворих на РЕ з використанням АХТ та АГТ в залежності від біологічних особливостей пухлин.
Методи дослідження: клініко-лабораторні, кольпоцитологічний, ультразвуковий, гістероскопічний, імунологічний, імуноферментний, цитологічний, морфологічний, імуногістохімічний, статистичний.
Наукова новизна. Вперше встановлено, що у хворих на РЕ має місце різна спрямованість зв’язків між морфологічними та молекулярно-біологічними характеристиками пухлин: пряма залежність між морфологічною формою росту, ступенем диференціювання новоутворень і рівнем експресії ПР і ЕР та зворотній зв’язок із експресією мутантного білка р53. Показано, що у жінок із АКЕ високого ступеня диференціювання прогестерон - та естрогенпозитивні форми пухлин становили 82,4% і 68,6% відповідно, експресія мутантного білка р53 визначалася у 8,8% випадків; у осіб з АКЕ помірного ступеня диференціювання рецепторпозитивні форми зустрічались у 63,6% і 50,0% відповідно, експресія мутантного білка р53 – в 30,3% пухлин; серед АКЕ з низьким ступенем диференціювання експресія рецепторів до стероїдних гормонів не перевищувала 34,4% і 31,3% випадків, експресія мутантного білка р53 спостерігалась у 53,1% пухлин.
Доведено, що у переважній більшості хворих (78,3%) на СПРЕ в пухлинах спостерігається експресія мутантного білка р53, в той час як експресія ПР та ЕР визначалася лише у 21,7% і 16,6% новоутворень відповідно.
Вперше встановлено, що рівень пухлинного маркера СА-125 у сироватці крові хворих на СПРЕ є прогностично значимим несприятливим фактором і може використовуватися для моніторингу цих осіб.
Практичне значення отриманих результатів. Результати проведених досліджень показали, що лікування хворих на РЕ повинно бути комплексним і індивідуалізованим з урахуванням клінічних проявів захворювання, морфологічних та біологічних особливостей пухлин.
На підставі зіставлення даних клінічних, морфологічних та імуногістохімічних досліджень встановлено, що хворим з гормонозалежним варіантом і морфологічно верифікованою АКЕ, незалежно від ступеня її диференціювання, показана ад'ювантна гормонотерапія.