На 2-3 тижнях життя зміни в мозку поглиблювалися. Окрім розладів кровообігу, відмічалися некрози тканини білої речовини мозку значних розмірів на тлі незрілості судин та перивентрикулярного матриксу. Слід відмітити появу кістозних утворень. Проліферативно-клітинний антиген визначався в невеликій кількості клітин глії. На 3 місяці життя виявлялися значні проліферативні реакції астроцитів з їх дегенерацією на тлі зменшення і зникнення гліальних компонентів і майже повної відсутності маркерів регенерації.
Виявлена стадійність морфологічних змін в перивентрикулярній зоні мозку дітей, померлих в неонатальному періоді життя (таблиця 5).
На початкових етапах ураження мозку дітей з ДММТ в ранньому неонатальному періоді в спектрі патоморфологічних змін превалюють гемодинамічні порушення, активація процесів апоптозу при збереженні високого потенціалу регенерації. В пізньому неонатальному періоді відбувалося посилення некротичних змін в мозку на тлі зниження активності процесів апоптозу та регенерації. З точки зору стадійності патоморфологічних змін в мозку найбільш перспективними для нейропротекції є перші два тижні життя дітей з ДММТ, оскільки на цьому етапі процеси апоптозу ще переважають над процесами некрозу клітин, а апоптичні процеси, як відомо, є відносно зворотніми. Потенціал регенерації в цей період залишається ще достатньо високим для забезпечення як відновлення пошкоджених структур, так і подальшого їх фізіологічного розвитку. Ми вважаємо, що саме перші два тижні життя і є „терапевтичним” вікном”, найбільш перспективним з точки зору терапевтичних втручань.
Аналіз клініко-лабораторних показників у дітей, які померли чи вижили, виявив вірогідні відмінності, зокрема померлі діти раніше поступали до ВАІТН (на 2,33±0,6 день життя проти 4,38±0,53; р<0,05), менша частка цих дітей знаходилася на СРАР-терапії (46% проти 75%; р<0,05).
Вірогідно відрізнялися діти, які померли чи вижили, за деякими показниками метаболізму. Діти, які померли, мали менший рівень сироваткового білку (39,5±1,98 проти 47,3±1,61 г/л; р<0,05), у кожного четвертого була гіперглікемія (26,7%). Виявлені вірогідні відмінності за патологічними станами, які було діагностовано у дітей, що померли чи вижили. Вони стосувалися, в першу чергу, важких внутрішньошлуночкових крововиливів (46,7% проти 3,6%; р<0,05), субдуральних крововиливів, які були обумовлені пологовою травмою (13,3%; р<0,05), пневмотораксу (13,3%, р<0,05). Виявлено вірогідні відмінності в терапії, які стосувалися застосування сурфактанту (60% проти 21,4%; р<0,05) та внутрішньовенних імуноглобулінів (40% проти 62,5%; р<0,05).
На підставі власних досліджень та даних літератури ми склали принципову схему патогенезу патологічних станів, які виникають у дітей з ДММТ (рис. 1).
Патологічний перебіг вагітності, який обумовлює гіпоксію плода та часто супроводжується перинатальним інфікуванням, приводить до передчасного переривання вагітності і обумовлює народження морфологічно і функціонально незрілої дитини. Процес народження супроводжується стресом, на який незрілий організм не в змозі адекватно реагувати, та виникненням з перших секунд постнатального життя зриву адаптації до позаутробних умов існування та формуванням патології.
Надмірна продукція прозапальних цитокінів є негативним фактором і може спричиняти органні пошкодження, адже у високих концентраціях прозапальні цитокіни виявляють цитотоксичну дію та індукують апоптичну смерті багатьох типів клітин. Цитотоксична дія прозапальних цитокінів реалізується також і через ініціювання оксидативного і нітрозативного стресу, зокрема через пошкодження клітин активними формами кисню та азоту.
Гіпоксія проявляється не лише зниженням насичення крові киснем (гіпоксемія), але і накопиченням продуктів анаеробного гліколізу - молочної та піровиноградної кислот і розвитком ацидозу, посиленням розпаду креатинфосфату, активацією утворення АТФ в аденілаткіназній реакції. Останнє веде за собою посилення деградації пуринових нуклеотидів і накопичення кінцевих продуктів пуринового обміну – аденозину, гіпоксантину, ксантину та сечової кислоти, як це показано нами.
До певної міри вірність положень пропонованого нами механізму патогенезу патології, асоційованої з ДММТ, підтверджується і високою прогностичною цінністю маркерів запальної реакції, оксидативного та нітрозативного стресу та цитопатичної гіпоксії щодо прогнозування несприятливих наближених та віддалених наслідків патології дітей з ДММТ.
В процесі аналізу виявлено показники, які мають високий рівень прогностичної цінності та специфічності (>60%), тобто з високим ступенем вірогідності свідчать про поганий прогноз, а саме ризик смерті в неонатальному періоді - це чоловіча стать, поступлення в неонатологічний центр в перші 2 доби життя, інфекційні ускладнення вагітності та пологів, низькі показники за Апгар на 1 та 5 хвилинах, ШВЛ в пологовій залі, дихальна недостатність 3 ступеня, ВШК 3-4 ступеня, внутрішньоутробна інфекція, гіпопротеїнемія.
Значно більшу цінність щодо прогнозування смерті новонароджених з ДММТ в неонатальному періоді мають показники запального синдрому, оксидативного і нітрозативного стресу та гіпоксії. Зокрема, показник ІЛ-6, вище 40 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 76, 5% (при чутливості 92,9% та специфічності 80,0%), а ФНП-альфа, більше 200 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 70,6% (при чутливості 85,7% та специфічності 75,0%). Показники оксидативного стресу також мають високу прогностичну цінність щодо смерті в неонатальному періоді для дітей з ДММТ. Зокрема, малоновий діальдегід більше 6 нг/л має позитивну прогностичну цінність 85,7% (при чутливості 85,7% та специфічності 92,0%), а карбонільні групи більше 0,65 нмоль/мг білка, – 80,0% (при чутливості 85,7% та специфічності 88,0%).
Про прогноз несприятливих віддалених наслідків (смерть за межами неонатального періоду, затримка розвитку, інвалідність) свідчать виявлені показники з високою позитивною прогностичною цінністю (>60%): тривала ШВЛ в неонатальному періоді, ВШК 3-4 ступеня, вентрікуломегалія, бронхолегенева дисплазія, перивентрикулярна лейкомаляція, набуті кісти, ретинопатія, нез’ясована етіологія внутрішньоутробної інфекції, вроджені вади розвитку. Однак всі ці показники характеризує низька чутливість (<40%) при достатньо високому рівні специфічності.
В той же час найвища позитивна прогностична цінність виявилася у малонового діальдегіду, більше 6 нг/л, – 85,7% (при чутливості 60,9% і специфічності 92,0%) та у показника карбонільних груп білку, більше 0,65 нмоль/мг білка, – 82,5% (при чутливості 60,9% та специфічності 88,0%). Дещо меншу, але також високу прогностичну цінність мають прозапальні цитокіни. Зокрема, показник ІЛ-6, вище 40 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 78,9% (при чутливості 65,2% та специфічності 80,0%), а ФНП-альфа, більше 200 нг/л, має позитивну прогностичну цінність 73,7% (при чутливості 69,57% та специфічності 75,0%). Достатньо чутливими прогностичними маркерами виявилися показники нітрозативного стресу та цитопатичної гіпоксії – їх позитивна прогностична цінність перевищує 70% при чутливості більше 60% і специфічності більше 75%.
Отримані нами дані свідчать про значні зміни на клітинному (співвідношення процесів апоптозу, некрозу та здатність до регенерації) та молекулярному (цитопатична гіпоксія, надмірна продукція прозапальних цитокінів, активація оксидативного та нітрозативного стресу) рівнях, які супроводжують формування патології у новонароджених з ДММТ. Однак можливості терапевтичного впливу на вказані процеси потребують подальших досліджень. Разом з тим, наші дослідження показали доцільність запровадження системи лікувально-профілактичної допомоги новонародженим з ДММТ, яка передбачає надання невідкладної допомоги цим дітям у лікувальному закладі третинного рівня, адекватну респіраторну підтримку, повне забезпечення нутрієнтно-енергетичних потреб, застосування технологій догляду задля фізіологічного розвитку, подальше диспансерне спостереження у Центрі контролю та корекції розвитку при обласній консультативній поліклініці впродовж трьох років.
Проведення комплексного клінічно-параклінічного дослідження виявило залежність ряду патологічних станів від маси тіла при народженні, їх негативний вплив на подальшу долю дітей з ДММТ, спільні патогенетичні механізми формування цієї патології. Це дало нам підстави вважати за доцільне використання в неонатології поняття „патологія, асоційована з дуже малою масою тіла при народженні”.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове вирішення актуальної проблеми неонатології – підвищення ефективності лікувально-профілактичної допомогиновонародженим з дуже та надзвичайно малою масою тіла (ДММТ, НММТ) на підставі вивчення особливостей патогенетичних механізмів формування патології та розробки і впровадження нових технологій виходжування, підходів до прогнозування та профілактики наближених та віддалених несприятливих наслідків патології.
1. Частота народження дітей з ДММТ та НММТ у Вінницькій області впродовж останніх 10 років коливається від 0,4 до 0,67%, що відповідає загальнодержавним тенденціям. Виживання дітей з масою тіла 1000-1499 г становить 83-92%, а з масою менше 1000 г – зросло від 4,2 до 45,2%.
2. Встановлено, що серед чинників народження дітей з ДММТ та НММТ провідна роль належить інфекційним ускладнення вагітності та пологів, захворюванням жінки, в тому числі з субклінічним та латентним перебігом. У 43% випадків такі діти народжуються від незапланованої вагітності, кожна друга жінка пізно стає на медичний облік, кожна третя нерегулярно відвідує жіночу консультацію, 11,3% не спостерігаються взагалі. Встановлено вплив соціально-біологічних чинників на народжуваність дітей з ДММТ та НММТ: низький рівень доходів, погані житлові умови, низький освітній ценз, безробіття, негативне ставлення майбутніх батьків до вагітності.