Контрольно-аналитические лаборатории осуществляли контроль качества ЛС, изготовляемых в аптеках, аптечных пунктах 1 группы, выпускаемых фармацевтическими фабриками и поступающих на аптечные склады от промышленных предприятий, а также организационно-методическое руководство деятельностью аптечных учреждений и предприятий в части контроля качества ЛС. Поскольку значительное количество ЛС в тот период изготавливалось в аптеках, была разработана и введена система внутриаптечного контроля качества Л С, охватывающая все стадии процесса изготовления Л С и включающая как предупредительные мероприятия, так и различные виды контроля (письменный, органолептический, опросный, физический, химический и др.). Проверка качества ЛС в аптеках осуществлялась провизорами-аналитиками аптек и КАнЛ и регламентировалась приказом Минздрава СССР от 30.04.85 г. №582.
Вопросы контроля качества лекарств с каждым годом приобретают все большее значение. Они всегда находились и находятся в центре внимания деятельности аптечных учреждений. По состоянию на 1 января 1990 г, в системе «Союзфарма- ция» функционировшю 277 КАнЛ. Они осуществляли общее руководство контролем качества ЛС, которые поступали на 270 аптечных складов (баз) от отечественных предприятий и по импорту, а также изготавливались 78 фармацевтическими фабриками и более чем 30 000 аптеками страны. В этих лабораториях работало 2100 специалистов, в том числе 94,3% провизоров. Кроме того, в аптеках страны имелось около 9500 аналитических кабинетов и более 23 000 контрольно-аналитических столов, В них контролировали качество лекарственных средств 14 300 провизоров. А всего в аналитической службе заняты более 19% провизоров от общего их числа. Сеть контрольно-аналитических лабораторий была размещена по административно-территориальному признаку. В СССР существовали республиканские, областные и городские лаборатории, а также лаборатории на аптечных складах и фармацевтических фабриках. Большинство из них сохранилось как в России, так и в странах ближнего зарубежья.
Таким образом, к началу 90-х гг. в России сформирована принципиально новая система государственного управления качеством ЛС, призванная обеспечивать эффективность и безопасность ЛС в условиях рыночных отношений. Правовые основы этой системы были затем еще отрегулированы в Федеральном законе «О лекарственных средствах».
В последующие до конца XX в. годы, пройдя длительный путь развития, претерпев неоднократные изменения, в России сложилась и действует единая многоуровневая служба контроля качества Л С. В целях совершенствования системы регистрации и усиления контроля за качеством отечественных и импортных Л С в Российской Федерации была создана контрольно-разрешительная система обеспечения качества ЛС, утвержденная приказом Минздрава России от 02.09.93 г. №211. Контролирующие функции выполняются на региональном уровне 165 территориальными КАнЛ и центрами кон- троля качества лекарственных средств (ЦККЛ).
5 Основные этапы поиска лекарственных веществ
Поиск новых БАВ связан с огромной наукоемкостью работ, длительностью разработки технологии производства, сложностью медико-биологических испытаний и требует больших затрат.
Разработка нового ЛВ включает следующие стадии.
1. Замысел создания нового ЛВ. Он возникает обычно в результате совместной работы ученых двух специальностей: фармакологов и химиков-синтетиков. Уже на этой стадии осуществляется предварительный отбор синтезированных соединений, которые, по мнению специалистов, могут быть потенциально биологически активными веществами.
2. Синтез предварительно отобранных структур. На этой стадии также осуществляется отбор, в результате которого вещества, отличающиеся нестабильностью, невозможностью или чрезмерной трудоемкостью синтеза, дороговизной исходных веществ и т.д., не подвергаются дальнейшему исследованию.
3. Фармакологический скрининг и доклинические испытания. Основной этап, во время которого отсеиваются неперспективные вещества, синтезированные на предыдущем этапе.
4. Клиническая проверка. Ее выполняют только для перспективных БАВ, которые прошли все этапы фармакологического скрининга.
5. Разработка технологии производства нового ЛВ и наиболее рациональной ЛФ.
6. Подготовка нормативной документации, включающей способы контроля качества как самого ЛВ, так и его ЛФ.
7. Внедрение ЛВ в промышленное производство и отработка всех стадий его получения в заводских условиях.
Все эти этапы поиска и освоения производства нового ЛВ тесно связаны между собой. Каждый новый ЛП является итогом совместной работы химиков-специалистов в области синтеза и анализа, а также биологов, биохимиков, технологов. фармакологов и клиницистов. Нередко в этой работе участвует несколько научных учреждений различного профиля.
Испытания биологической активности химических соединений последовательно ведутся на самых разных уровнях: молекулярном, клеточном, субклеточном, на уровне тканей и органов животных, а также целостного организма. Новый ЛП должен обязательно иметь преимущества перед существующими и выдерживать необходимые требования в отношении токсичности, канцерогенности, тератогенности и других показателей безвредности. Все испытания выполняют на подопытных животных.
Важную роль в доклиническом изучении потенциальных ЛВ занимают биофармацевтические исследования. Последние дают возможность установить механизм воздействия ЛВ на организм, рекомендовать рациональные ЛФ и схемы их применения в клинике. Терапевтическая ценность нового ЛВ окончательно оценивается в процессе клинических испытаний. Проводятся они в клиниках и научно-исследовательских институтах медицинского профиля. По результатам клинических испытаний делается заключение о целесообразности применения ЛП в медицинской практике. На ЛП, прошедший клинические испытания, готовится регламент производства, отражающий технологию проведения и аналитический контроль каждой стадии получения ЛВ и ЛФ. Кроме того, разрабатывается ФС (ФСП) на субстанцию — конечный продукт производства.
Предпосылками для создания нового ЛВ являются накопленные теоретические и эмпирические представления о характере связи между структурой, физическими свойствами и фармакологической активностью химических соединений. Современные исследователи, говоря о существовании связи «структура — активность», понимают под структурой комплекс физических и химических свойств, обусловленных строением молекулы изучаемого соединения.
6 Связь между химической структурой, свойствами веществ и их действием на организм
Установление зависимости между химическим строением и действием вещества на организм имеет огромное значение в широком биологическом плане. Решение этой проблемы позволило бы осуществлять целенаправленный синтез Л В, обладающих заданным фармакологическим действием. Идея о наличии связи между химической структурой органических соединений и их биологической активностью была впервые высказана еще в 1869 г. Однако, несмотря на более чем вековой труд ученых многих поколений, к настоящему времени удалось установить лишь некоторые закономерности.
На многочисленных примерах показано, что ненасыщенные соединения более фармакологически активны, чем насыщенные. Введение галогенов усиливает фармакологическую активность алифатических и ароматических соединений, причем как активность, так и токсичность зависят от числа атомов галогена. Хлор- и бромпроизводные оказывают наркотическое действие и снижают кровяное давление. Йодпроизводные менее активны, но имеют более выраженное антисептическое действие.
Влияние кислорода находится в зависимости от функциональной группы, в состав которой он входит. Введение в молекулу вещества спиртового гидроксила, альдегидной и кетогрупп повышает фармакологический эффект. Карбоксильная группа снижает активность и токсичность («облагораживает» действие) и улучшает растворимость. Это относится как к алифатическим, так и к ароматическим соединениям. Большое влияние на активность и токсичность органических соединений оказывает процесс ацилирования. Он может привести к полному изменению фармакологической активности я токсичности исходных спиртов, аминов, фенолов.
Введение нитрогруппы в молекулу приводит к усилению влияния на продолговатый мозг. Алифатические сложные эфиры азотной кислоты и нитропроизводные оказывают сосудорасширяющее действие. Наличие в молекуле аминогруппы резко повышает токсичность. Соединения типа аммиака раздражают нервные центры и гладкую мускулатуру, вызывает спазмы и судороги. Присоединение метильных групп к атому азота дает различные эффекты. При введении их в моле- о.ту аммиака или при алкилировании атомов водорода в аминогруппе, гидроксильной, карбоксильной группировках происходит почти всегда снижение физиологической активности или выраженное ее изменение. Существует значительное различие между влиянием этильной и метильной групп, введенных в молекулу.
Введение в молекулу алифатических радикалов, разветвление их цепей приводит к изменениям в действии веществ на организм. Длина цепи алифатического радикала, вводимого в молекулу, — один из важных факторов, влияющих на активность и токсичность веществ. Обычно нарастание эффекта происходит при удлинении алифатической цепи до шести атомов углерода.
Значительно меньше исследован вопрос о направленности и силе действия веществ, содержащих две (или более) функциональные группы. Некоторые данные по этому вопросу получены на примере ароматических соединений. Токсичность анилина заметно снижается при введении фенольного гидроксила. Например, и-аминофенол и особенно его производные менее токсичны, чем анилин. В значительной мере уменьшается токсичность анилина при введении карбоксильной группы. о- и и-Аминобензойные кислоты не имеют ядовитых свойств анилина. Здесь сказывается «облагораживающее» влияние карбоксильной группы. Значительно снижается токсичность анилина в результате ацетилирования.