Большое значение имеет установление связи между фармакологической активностью и стереохимией молекул органических соединений. На примере ряда гетероциклических соединений установлено, что фармакологический эффект зависит как от самой гетероциклической системы, так и от относительной ориентации в ней различных заместителей. Замена атома углерода в ароматической или гетероциклической системе на гетероатомы, увеличение числа звеньев цикла, удлинение или разветвление алифатической цепи, присоединенной к гетероциклической системе, вызывают стереохимичес- кие изменения в молекуле. Последние могут привести к появлению геометрических, оптических и других изомеров, которые в свою очередь вызывают изменение фармакологического действия.
Исследованиями последних лет установлено наличие взаимосвязи между пространственной структурой веществ, их растворимостью в воде и в липидах, оптической активностью, с одной стороны, и биологическим действием — с другой. Например, такие простые вещества, как двухатомные фенолы, отличаются по своей токсичности. Наименее токсичен из них мета - изомер (резорцин). Биологическое действие зависит от цис-транс-изомерш, трео-эритро-изомерии, оптической изомерии.
Оптические изомеры, обладая одинаковым химическим строением и физическими свойствами, исключая лишь направление вращения плоскости поляризованного луча, имеют разную биологическую активность, причем иногда даже противоположную. Чаще всего один из энантиомеров, называемый эутомером, имеет выраженную фармакологическую активность одного вида, а другой энантиомер — дистомер — неактивен. В качестве примеров можно привести ЛВ, имеющие в молекуле асимметрический атом углерода. Более высокой биологической активностью обладают левовращающие изомеры (гиосциамин — в 40 раз, адреналин — в 17 раз, тироксин в 4 раза активнее правовращающих антиподов), В других случаях (стероиды, антибиотики) активнее правовращающие изомеры, значительно реже (камфора) оптическая изомерия не влияет на фармакологическую активность.
Нередко наблюдается одновременное воздействие различных типов изомерии на фармакологический эффект. Так, из нескольких изомеров пилокарпина наибольшим фармакологическим эффектом обладает правовращающий цис-изомер, а у левомицетина активен только левовращающий ТЗ-трео-изомер.
Химическая структура молекулы является далеко не единственным фактором, влияющим на фармакологическую активность БАВ. Даже если выбрана оптимальная химическая структура, важно, чтобы ЛВ могло быть перенесено к месту действия и поставлено в условия, необходимые для взаимодействия с биологическим субстратом. Для этой цели нужно, чтобы оно обладало комплексом физических и химических свойств, обеспечивающих распределение вещества в организме.
Биологическая активность данного соединения, или, точнее, биологический ответ организма на это соединение, зависит от суммы очень большого числа факторов: проницаемости вещества через липидный слой, транспорта, процессов адсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма и др.
Физические или химические свойства вещества являются функцией его химического строения. Вместе с тем механизм первичной фармакологической реакции сводится к взаимодействию между клеткой и молекулой ЛВ.
Биологический ответ организма на ЛВ прежде всего зависит от такого физического свойства, как растворимость. Растворимость обусловливает распределение вещества в организме и во многом определяет фармакокинетические свойства ЛВ. Растворимость оказывает существенное влияние на проникновение ЛВ из кишечника в кровь, т.е. на такие процессы, как всасывание, фильтрация, диффузия и др.
Не менее важное значение имеет растворимость ЛВ в липидах. Наряду с растворимостью существенную роль играет коэффициент распределения ЛВ между водой и липидами. Этот фактор обусловливает проникновение ЛВ через мембраны к клеткам тканей. Влияние растворимости и коэффициента распределения обусловлено двумя возможными путями проникновения молекул Л В в клетки. Один из них — проникновение молекул водорастворимых веществ и ионов через субмикроскопические (диаметром О,7-1 нм) заполненные водой поры, пронизывающие протоплазму. Второй путь — растворение ЛВ в липидах, которые входят в состав протоплазмы, особенно ее поверхностного слоя. По этому пути осуществляется транспорт ЛВ, нерастворимых в воде, но растворимых в липидах.
По современным представлениям, фармакологическая активность многих ЛВ в значительной степени обусловлена блокированием функции ионных каналов в биомембранах. В грубом приближении взаимодействие молекулы ЛВ с каналом биомембраны может быть представлено как перенос его молекулы (или ее части) из водной среды в органическую фазу. Последнюю представляет собой канальная система. Представления о ионных каналах как молекулярных мишенях для ЛВ, а также относительной гидрофобности внутренней полости ионных каналов по сравнению с окружающей полярной средой позволяют коррелировать соотношение «структура-активность» для данного класса органических молекул. Это дает возмож- - :<<г.ь предсказать эффективность данной группы соединений и вести направленный синтез БАВ, а также исследовать их вли- -.морганизм.
Скорость всасывания Л В зависит также от рН среды. Изменяя рН среды при пероральном введении Л С, можно увеличивать или уменьшать число недиссоциированных молекул и таким образом усиливать или ослаблять процесс проникновения ЛВ в клетку.
М олекулярная масса является одним из факторов, влияющих на фармакологическую активность. Полимеры в зависимости от молекулярной массы нередко настолько меняют свое фармакологическое действие, что оно становится противоположным действию исходных мономеров.
При установлении зависимости между физико-химическими характеристиками и биологической активностью важное значение имеют параметры, определяющие фармакодинамичсские свойства ЛВ. К их числу относятся те, которые обусловливают его движение в межклеточной жидкости и проникновение через мембраны (липофильность, гидрофобность, растворимость). Все они прямо или косвенно зависят в растворах от такой фундаментальной характеристики, как поверхностное натяжение. Существенное влияние поверхностного натяжения обусловлено тем, что оно имеет своей основой некомпенсированное взаимодействие между молекулами жидкости, образующими ее поверхностный и ближайший к нему слой. Необходимо отметить, что каждый из рассмотренных факторов сам по себе не является определяющим в фармакологическом действии ЛВ. Они находятся во взаимосвязи между собой и в зависимости от химической структуры и других параметров. Установление такой связи в той или иной группе органических соединений требует колоссальной работы, связанной с синтезом и исследованием фармакологического действия многих сотен и тысяч соединений. В каждой из групп химических соединений существует определенная взаимосвязь между химическим строением, свойствами и фармакологическим действием. Многообразие факторов, влияющих на фармакологический эффект, усложняет процесс изыскания новых Л В. Тем не менее современные методы исследования позволили определить предпосылки решения этой важной проблемы.
7 Предпосылки создания новых лекарственных веществ
Изыскание новых ЛВ осуществляют различными путями. Ведущим направлением являются исследования в области модификации структуры известных природных БАВ. Одним из классических примеров этого направления может служить создание целого ряда синтетических местно-анестезирующих средств производных яа/м-аминобензойной кислоты (анестезин, новокаин, дикаин) на основе глубокого исследования химической структуры природного алкалоида — кокаина. Таким путем были синтезированы оригинальные Л С, имеющие гетероциклическую структуру. Примером может служить ряд антимикробных средств производных 5-нитрофурана, «родоначальником» которых был фурацилин. Проведение этих и аналогичных исследований базировалось на предварительном установлении связи: химическая структура — свойство — активность.
За последние годы в этом направлении стали наблюдаться некоторые тенденции, которые носят характер общих закономерностей. Так, например, при создании Л В, механизм действия которых обусловлен их взаимодействием с биохимическими рецепторами, важным является неизменность в молекуле расстояний между реакционными центрами, которые отвечают за взаимодействие с активными участками рецепторов. Задача исследователя состоит в том, чтобы, варьируя химической структурой молекулы и ее пространственными характеристиками, сохранить указанные расстояния и тем самым усилить реакционную способность этих центров.
Наряду с исследованием зависимости между химической структурой и фармакологическим действием немаловажное значение имеет и изучение метаболизма Л В в организме. Метаболизм определяет такие важные свойства Л В, как токсичность, побочные эффекты, продолжительность действия. Метаболизму подвергается подавляющее большинство ЛВ. Как правило, они инактивируются, значительно реже происходит их активация или изменение характера действия.
Возможность создания Л В, не образующих метаболитов, малоперспективна, так как практически все ксе нобиотики изменяются в организме. Поэтому при конструировании наиболее реальным является получение так называемых «мягких» Л В, т.е. структурных аналогов уже известных ЛС с предсказуемым метаболическим превращением, в результате которого образуются нетоксичные метаболиты.
Одним из направлений поиска новых Л В является химическая модификация уже известных лекарств и получение про- л екарств. Это создает большие потенциальные возможности в усилении активности, снятии побочных явлений, повышении стабильности Л С. Впервые на это указал в 1958 г. Альберт, который ввел специальный термин «лекарства-предшественники» (пролекарства). К ним отнесены ЛВ, проявляющие фармакологическую активность после того, как они были подвергнуты в организме химическим или метаболическим (ферментативным) превращениям. Исследования таких веществ — активных метаболитов — дают возможность создавать новые Л В. Главное условие при этом — необходимость оптимальной скорости превращения предшественника в активный метаболит и проявление достаточной фармакологической активности. Установлены некоторые закономерности, которые используются в осуществлении этой цели. При создании новых Л В чаще всего требуется повысить активность, иногда же, наоборот, целесообразно замедлить абсорбцию лекарственного вещества (сульфаниламиды). В ряде случаев, например при создании противоопухолевых средств, необходимо, чтобы ЛВ действовало только по отношению к нужному органу или ткани. Пролонгирования действия можно добиться, если лекарство-предшественник будет кумулироваться в жировой ткани. Для увеличения продолжительности действия применяют также этерификацию (спиртов и кислот). Алкильные эфиры спиртов устойчивы к действию кислот и щелочей. Иногда превращение в эфиры значительно изменяет физико-химические и биофармацевтические свойства (пенициллины).