Основные этапы развития фармацевтической химии и предпосылки создания новых лекарственных веществ (стр. 8 из 9)

Принцип модификации молекул используется и в настоящее время как один из путей создания новых Л В, в том числе полусинтетических аналогов антибиотиков, гормонов, противоопухолевых, сердечно-сосудистых и других средств. Конечно, техника проведения эмпирического поиска в наши дни стала значительно более совершенной. Оценка эффективности проводится не только субъективно, используются многочисленные современные тесты, метод скрининга и другие методы, позволяющие обследовать большое число синтезированных соединений. Однако применение и этих современных методов поиска новых Л В не является достаточно результативным. Обычно он приводит к созданию БАВ, являющихся аналогами в известных фармакологических группах. Новые оригинальные Л В обнаруживаются при этом очень редко.

К числу эмпирических методов поиска новых Л В относится метод скрининга (отсеивание) биологически активных соединений из огромного числа синтезируемых или получаемых из природного сырья химических веществ.

Одним из современных вариантов скрини нга является м н о г о п а р а м с т р и ч е с к и й функциональный метод, которы й позволяет одновременно регистрировать на животных показатели функционального состояния различных органов и систем (регистрация артериального давления, температуры, дыхания, сердечного ритма и т.д.). На этой основе осуществляются дифференциация и классификация испытуемых соединений, исключаются непригодные для использования в качестве будущих Л В.

Сейчас в ряде крупных научных лабораторий скрининг осуществляется по 60-80 параметрам с использованием современных физико-химических и биологических методов испытаний, результаты которых обрабатываются на ЭВМ. Результаты обработки ЭВМ выдает в такой форме, которая может помочь исследователю найти полезные закономерности и разработать новые подходы к созданию ЛВ.

Однако с каждым годом число синтезируемых веществ все более возрастает. Подвергнуть их скринингу с использованием биологических экспериментов на животных малоэффективно и экономически невыгодно. Поэтому разрабатываются пути совершенствования скрининга на основе использования не только физических, физико-химических, биофизических, биохимических, но и вычислительных методов. В результате созданы новые варианты применения скрининга, позволяющие отобрать из огромного потока синтезированных веществ те, которые могут проявить биологическую активность и должны быть испытаны на животных. Так, например, метод расчетного скрини нга позволяет не только осуществлять отсев малоперспективных соединений, но и на основании изучения математической зависимости между химической структурой и биологическим действием дать рекомендации для направленного синтеза БАВ.

ЛВ, созданные в результате направленной трансформации природных соединений, относят к лекарственным средствам первого поколения. Им на смену приходят лекарственные вещества второго поколения, полученные в результате направленного скрининга, причем стратегия поиска новых Л В основана на знании молекулярных механизмов действия химических соединений, а также возникновения, развития и коррекции патологических состояний. ЛВ первого и второго поколений созданы эмпирическим путем. Обобщение и развитие результатов эмпирического подхода послужили основой для разработки будущих теорий направленного поиска Л В.

Третье поколение — это рациональное создание структуры Л В с учетом гидрофильно-гидрофобных, электронных, пространственных, биохимических и фармакокинетических факторов. Лекарственные вещества четвертого поколения получены на основе математического прогнозирования их химической структуры с использованием накопленного лэсенала данных о функциональной зависимости биологической активности от химической структуры. Таким образом, тоисходил последовательный переход от эмпирического к направленному поиску ЛВ.

По прогнозу зарубежных экономистов, в предстоящее десятилетие резко возрастет число новых Л С, создаваемых в ре- - ~ьтате стратегии направленного скрининга активных ингредиентов, причем имеется в виду широкое использование для цели ЭВМ, т.е. речь идето конструировании лекарств.

9 Вычислительные и информационные методы конструирования лекарств

Для установления корреляций между структурой вещества и его фармакологической активностью все шире используют математические и кибернетические методы. Это привело к созданию путей направленного поиска ЛВ — конструирования лекарств. Процесс конструирования состоит из двух этапов: предположения о существовании перспективных биологически активных химических соединений и отсеивания из них бесперспективных с помощью математических методов прогнозирования. Затем осуществляют проверку биологической активности перспективных веществ (доклинические испытания).

Вычислительные методы используют для конструирования лекарств в двух направлениях: для поиска наиболее активного вещества в заданном ряду и для выявления биологически активных веществ среди ранее не изучавшихся групп соединений.

Для установлений связей между биологическими свойствами молекул и их химической структурой предложены различные математические модели. Биологическое действие согласно этим моделям является аддитивной суммой вкладов различных факторов:

где С — концентрация вещества, вызывающего биологический эффект; X, — параметры, характеризующие физико-химические свойства этого вещества; а, — коэффициенты, устанавливаемые методами регрессионного анализа.

Из большого числа методов, применяемых для конструирования лекарств, наиболее часто используют регрессионный анализ, методы теории распознавания образов, дискриминантный анализ.

Регрессионный авализ. Математический метод, основанный на предположении, что между биологическими параметрами и физико-химическими свойствами существует линейная зависимость. Одним из вариантов регрессионного анализа, наиболее часто применяемым для установления соотношения структуры и биологической активности, является полуэм- пирический метод Ханша. Другой вариант—многопараметрическая регрессионная модель—дает возможность коррелировать вклад введения или изменения положения заместителя в молекуле на биологический эффект. Область применения регрессионного анализа в основном ограничена рамками какого-то одного ряда соединений.

Методы теории распознавания образов. Сущность методов заключается в установлении правила, позволяющего относить объекты к соответствующему классу. Исходную информацию получают, используя представительный набор объектов различных классов. В задаче распознавания образами являются виды биологической активности, объектами — химические соединения, а их описанием — различные способы представления информации о структуре и физико-химических свойствах соединений. Методы распознавания образов позволяют определять, какие из свойств исследуемых объектов являются общими. Когда эти соотношения установлены, с их помощью можно предсказать свойства объектов, которые не входили в исходную группу данных. Преимущество этих методов заключается в возможности предсказания активности значительно различающихся классов соединений и включения в общий массив исследования неактивных соединений. Это позволяет на основании небольшой выборки объектов получить характеристики, присущие всему классу исследуемых веществ.

Дискриминантный анализ. Метод позволяет относить испытуемые вещества к той или иной фармакологической группе на основании обработки результатов большого числа количественных испытаний. Одновременно с помощью дискрими- нантных функций оценивается до 30-40 тестов, а расчеты ведутся на ЭВМ.

Помимо выполнения рассмотренных вычислительных функций, одним из направлений использования ЭВМ является создание «банка» данных, т.е. использование информационных технологий. В таком банке накапливаются и хранятся сведения о химическом строении и биологическом действии нескольких тысяч различных веществ. Они определенным образом классифицированы и позволяют с помощью ЭВМ оценивать вновь синтезированные соединения. Новые сведения систематически пополняют банк. Проведение массовых испытаний с помощью банка данных экономит значительное количество времени и средств, так как выполнение биологических испытаний осуществляется для малого числа отобранных потенциальных БАВ.

Наличие банка данных, накопленных в ЭВМ, позволяет создать информационно-поисковую систему. Она дает возможность проводить так называемый информационный анализ химического соединения на основе использования той обширной информации, которая заложена в банке данных. Чем больше информации будет находиться в нем, тем достовернее будет прогнозирование биологической активности.

Очень важно провести точное и полное индексирование информации, занесенной в информационно-поисковую систему. Поэтому создаются специальные информационно-поисковые тезаурусы — словари, в которых систематизированы термины, отражающие биологическую активность химических соединений, и связь между этими терминами.

Статистическая обработка большой информации, накопленной в банке данных с помощью ЭВМ, позволяет прогнозировать биологическую активность синтезированных соединений. Применяя простой логический алгоритм, исследователь осуществляет отбор, оценку и использование для прогноза структурных признаков биологической активности химических соединений. По этим признакам можно провести направленный синтез новых соединений, обладающих заданным спектром фармакологического действия, т.е. оптимизированный процесс поиска новых ЛВ.