При вивченні особливостей менструальної функції встановлено, що у всіх жінок менструації встановилися з менархе. Середній вік менархе у жінок контрольної групи Іа склав 13,0±0,4, у групі Іб – 12,2±0,6 і в основних групах дослідження (IIб, IIIб і IVб) 13,2±0,2, 13,4±0,3 та 13,1±0,4 роки відповідно, що є нормальним для жінок регіону. Тривалість менструальної кровотечі варіювала від 2 до 5 днів при середній тривалості менструального циклу 28,1±0,7 та 27,6±1,1 днів у контрольних групах Іа та Іб відповідно й 27,9±0,8; 28,4±0,6 та 27,7±1,1 днів – у IIб, IIIб і IVб основних групах. Таким чином, показники менструальної функції істотно не відрізнялися між собою як в основних групах, так і в контролі (p>0,05).
Від небажаної вагітності на момент обстеження застосовували запобіжні засоби 31,7% жінок, серед яких 13,2% використовували місцеві засоби; 31,6% – внутрішньоматкову контрацепцію; 15,8% – оральну гормональну контрацепцію і 39,5% – інші методи, включаючи перерваний статевий акт та біологічний метод.
Високими були показники екстрагенітальної патології, зокрема, захворюваність на інфекційно-алергічні захворювання. Соматично здоровими виявилися тільки 44,4% серед усіх обстежених жінок основних груп і 46,5% та 57,5% у групах Іа та Іб відповідно. Звертає увагу відносно більш висока частота в анамнезі жінок залізодефіцитної анемії, що відзначена в 30,0 і 33,3% випадків у IIб і IIIб групах відповідно.
Серед перенесених гінекологічних захворювань переважали запальні захворювання шийки матки та піхви. Звертає на себе увагу велика частота передракових захворювань шийки матки у досліджуваних групах, що пов’язано з наявністю високоонкогенних типів ВПЛ.
Загальний інфекційний індекс (відношення загального числа інфекційних захворювань до числа обстежених) у досліджуваних групах був приблизно однаковий і склав: у Iб групі - 1,7; у IIб групі - 1,6; у IIIб групі – 1,53; у IVб групі – 1,73; у Iа групі - 1,5; у IIа групі - 1,6; у IIIа групі – 1,49; у IVа групі – 1,64.
Групи обстежених жінок практично не відрізнялися за частотою контамінації збудниками генітальних інфекцій, що зумовлено розподілом за допомогою рандомізації. У всіх обстежених групах відмічався приблизно однаковий мікробний пейзаж, який наближався до нормального. Групи не відрізнялися вірогідно за якісним та кількісним складом бактерій. Звертає на себе увагу досить висока частота виявлення Gardnerellavaginalis у всіх групах. Найбільш розповсюдженими анаеробами серед обстежених жінок були Bacteroides, що відповідає загальнопопуляційним даним та підтверджено більшістю дослідників. На увагу заслуговує підвищена концентрація Gardnerellavaginalis у всіх обстежених пацієнток. Існував позитивний кореляційний зв’язок між концентрацією Gardnerellavaginalis та частотою виявлення Ureaplasmaurealyticum (R=0,56, при p<0,05) і Mycoplasmahominis (R=0,51, при p<0,05), що говорить про єдність процесів порушення вагінального мікроценозу у ВПЛ-інфікованих жінок.
Таким чином, жінки обстежених груп практично не відрізнялися за частотою різноманітної соматичної та гінекологічної патології, віком, наявністю порушень менструальної функції та іншими параметрами, що дозволило адекватно оцінити результати дослідження, виключивши можливий вплив незапланованих факторів.
При вимірюванні концентрації статевих стероїдів, гонадотропних гормонів та ПЛ у сироватці крові обстежених жінок у ранню фолікулярну та лютеїнову фази виявлені концентрації, які відповідають рівням у здорових жінок. Середні рівні П відповідали нормальним значенням для лютеїнової фази, що говорить про наявність двохфазного менструального циклу у більшості обстежених пацієнток. За рахунок рандомізації групи не відрізнялися статистично вірогідно.
З метою порівняння ступеня супресії статевих гормонів різними КОК проводилось вивчення сироваткових концентрацій ЛГ, ФСГ та Е2 на 3-5 добу і Е2 та П на 20-21 добу другого циклу застосування КОК. Концентрації гіпофізарних гормонів на тлі застосування КОК суттєво знижувалися та сягали рівнів ранньої фолікулярної фази. У жінок ІІІа та ІІІб груп відмічалося підвищення концентрації ФСГ у порівнянні з іншими групами, але різниця не була вірогідною. У пацієнток, які застосовували мікродозовані КОК (групи ІІІа та ІІІб) середній рівень Е2 був вірогідно вищим, ніж у жінок, які застосовували мінідозовані та трьохфазні КОК. Це пояснюється неповною супресією гонадотропної функції низькими дозами екзогенних статевих стероїдів, що містяться у мікродозованих КОК.
Підтвердженням наших припущень можуть бути результати сонографічного дослідження репродуктивної системи обстежених жінок, які можна вважати непрямими показниками ефекторної дії стероїдів, насамперед Е2. Обстежені групи статистично вірогідно не відрізнялися за середньою кількістю антральних фолікулів і товщиною ендометрія у ранню фолікулярну фазу. При повторному ультразвуковому дослідженні органів малого тазу на 5-7 добу другого циклу застосування КОК отримані результати, які підтверджують припущення про неповну супресію оваріальної функції на тлі застосування мікродозованих КОК. Середня кількість фолікулів та середня товщина ендометрію вірогідно не відрізнялися у жінок контрольної групи та жінок, котрі застосовували мікродозовані КОК (кількість фолікулів 4,3±0,6 та 3,9±0,6 відповідно; товщина ендометрія 5,4±0,6 та 5,3±0,5 відповідно), тоді як у порівнянні з групами ІІ та IV (а та б) ці показники були вищими при р<0,05 (кількість фолікулів 1,2±0,4 та 2,5±0,5 відповідно; товщина ендометрія 3,4±0,6 та 3,1±0,4 відповідно), що є непрямим підтвердженням збереження ендогенної ендокринної функції яєчників у жінок груп ІІІа та ІІІб.
Для вивчення вірогідного зв’язку між кількістю стероїдних рецепторів та ступенем диспластичних ушкоджень шийки матки у жінок, інфікованих високоонкогенними серотипами ВПЛ, було проведене імуногістохімічне дослідження ЕР та П.
При дослідженні рецепторів до Е2 та П у біоптатах шийки матки були виявлені особливості в залежності від застосування різних видів КОК. Відмічалася досить висока частота виявлення ЕР у біоптатах незміненого епітелію та при фонових процесах шийки матки, що пояснюється відомим фактом естрогенозалежності епітелію шийки матки, особливо - у фоллікулярну фазу, коли проводилась біопсія, та відповідає результатам інших дослідників (табл.).
Для уражень шийки матки, які асоційовані з ВПЛ, навпаки, відмічалося зниження частоти виявлення ЕР, що, можливо, пов’язано з порушенням експресії рецепторних білків на тлі інтеграції в геном вірусної ДНК та її реплікації (табл.).
Звернуло на себе увагу зниження кількості ЕР після тривалого прийому мінідозованих та трьохфазних КОК. Після прийому мікродозованих КОК, навпаки, відбувалося підвищення частоти виявлення ЕР, що є результатом мінімального впливу на гормональний фон цієї групи препаратів, про що свідчить збереження синтезу власного Е2 у першій половині циклу застосування мікродозованих КОК.
Як продемонстровано у табл., відносна частота виявлення ЕР у тканинах, уражених ВПЛ, дисплазії та папіломи шийки матки була істотно меншою у порівнянні із здоровими тканинами.
У середньому частота виявлення ЕР у тканинах, уражених ВПЛ, серед усіх обстежених жінок була на рівні 50%, тоді як у тканинах епітелію, що піддався диспластичній трансформації, частота експресії ЕР була вірогідно меншою та склала до призначення КОК в середньому 20%.
Таблиця
Динаміка зведених показників у жінок обстежених груп
| Показники | Іб (n=30) | ІІб (n=30) | ІІІб (n=30) | ІVб (n=30) | ||||
| До | Після | До | Після | До | Після | До | Після | |
| Дисплазія, абс. ч. (%) | 9(30,0) | 10(33,3) | 10(33,3) | 12(40,0) | 11(36,7) | 4(13,3) | 10(33,3) | 14(46,7) |
| Відносна кількість ЕР у диспластичному епітелії (%) | 11,1 | 20,0** | 20,0 | 25,0** | 18,2 | 50,0* | 30,0 | 28,6** |
| Наявність ПР у диспластичному епітелії, абс. ч. (%) | 9(30,0) | 9(30,0) | 9(30,0) | 10**(33,3) | 11(36,7) | 2*(6,7) | 8(26,7) | 11**(36,7) |
| Наявність ПР у незміненому епітелії, абс. ч. (%) | 3(10,0) | 4(13,3) | 4(13,3) | 3(10,0) | 6(20,0) | 1*(3,3) | 6(20,0) | 5(16,7) |
| Відносна кількість ПР у диспластичному епітелії (%) | 100 | 90** | 90 | 83,3** | 100 | 50* | 80 | 78,6** |
| Відносна кількість ПР у незміненому епітелії (%) | 10 | 13,3** | 13,3 | 10,0** | 20,0 | 3,3* | 20,0 | 16,7** |
| Співвідношення ЕР/ПР у диспластичному епітелії | 0,11 | 0,22 | 0,22 | 0,3 | 0,18 | 1,0* | 0,38 | 0,36 |
| Співвідношення ЕР/ПР у незміненому епітелії | 9,33 | 6,5** | 6,75 | 8,0 | 4,33 | 29,0* | 4,5 | 5,0** |
| CD8, % | 28,5±1,5 | 27,2±1,5 | 28,2±1,7 | 18,2±1,8* | 26,7±1,7 | 23,5±1,1 | 27,9±1,3 | 17,2±1,8* |
| CD22, % | 13,4±0,3 | 14,7±0,3 | 12,3±0,4 | 19,7±0,3* | 14,2±0,4 | 14,4±0,2 | 13,8±0,4 | 18,3±0,2* |
| IgG, г/л | 7,5±0,3 | 8,5±0,3 | 6,9±0,3 | 13,5±0,3* | 7,8±0,3 | 8,3±0,2 | 7,1±0,3 | 13,6±0,2* |
| * – відмінність до та після спостереження вірогідна при p<0,05 ** – відмінність вірогідна при порівнянні з групою ІІІ при p<0,05 | ||||||||
Треба відмітити, що незалежно від позитивного чи негативного статусу, у випадках з наявністю імуногістохімічного забарвлення кількість клітин з інтрануклеарною імуногістохімічною міткою в базальному шарі перевищувала число позитивно забарвлених клітин у парабазальному шарі, в ряді випадків клітини парабазального шару були абсолютно негативними при наявності реакції в базальних клітинах. При подальшому прогресуванні диспластичних процесів в епітелії частота позитивної реакції до ЕР стромальних тканин мала тенденцію до зниження, що відображає процеси перебудови тканини шийки матки та може виступати предиктором прогресування дисплазії. Слід зауважити, що після тривалого застосування КОК не відбувалося істотних змін у кількості ЕР, окрім ІІІб групи жінок, які вживали мікродозовані КОК, де частота виявлення ЕР вірогідно збільшилася з 18,2% до 50% (p<0,05). Цей показник у жінок ІІІб групи максимально наближувався до значень для незміненого цервікального епітелію.