У віддаленому періоді (6 міс, 1 рік) відзначається незначна активація процесів ПОЛ (з накопиченням початкових продуктів), стримувана високим рівнем вітаміну A і Cpl, інтенсифікація ОМБ (у вигляді підвищення вмісту кетонних груп). Динаміка iNOs і NO2 непрямо свідчила про утворення пероксиднітриту.
Високий рівень глюкокортикоїдів обмежував здатність нейтрофілів (кортизол–фчн30; r=–0,6) і моноцитів до завершення фагоцитозу, призводячи до підтримки низького рівня функціонально-метаболічного резерву нейтрофілів і повторного розвитку вторинного Т-клітинного імунодефіциту.
Таким чином, життєдіяльність організму на певному рівні зберігається за рахунок деструкції власних, менш важливих біологічних структур: плазматичних, мітохондріальних і лізосомальних мембран з порушенням мембранопов’язаних ферментних систем і компартменталізацією метаболічних процесів, ушкодженням білків, ліпідів і нуклеїнових кислот. Усі ці патологічні явища супроводжуються реактивними змінами ендокринної й імунної систем. Патогенетичні механізми, індуковані безпосередньо лікувальними заходами (зокрема курсом променевої терапії), продовжують функціонувати, підтримувані комплексом негативних факторів і зниженням резервних можливостей регуляторних систем.
У хворих 4-ї групи на 1-й і 7-й день після операції активація процесів ПОЛ виражалася у підвищенні вмісту початкових продуктів (Д232), що спостерігалося й на 21-й день. Їхній рівень у цей період був у 4,4 раза нижчий за аналогічні показники у хворих 3-ї групи. Рівень Д273 на 7-й день перевищував норму, але був у 9 разів нижчий за аналогічні показники у хворих
3-ї групи. У більш пізній строк (через 30 днів) незначно – в 1,6 раза – збільшився вміст одного з кінцевих продуктів – малонового діальдегіду (МДА), ймовірно, як наслідок активації системи в результаті променевої терапії, надмірної активації нейтрофілів (що призвело до «респіраторного вибуху») і накопичення вільних радикалів, метаболітів кисню. Повторне збільшення рівня Д232 спостерігалося на 6-й місяць, а Д273 – на 3-й і 6-й місяць із подальшою тенденцією до зниження до кінця 1-го року. Можна припустити, що активація процесів ПОЛ стримувалася прийомом антигомотоксичних препаратів, деякі з яких за даними літератури (В.А. Каширин, 2004) є пастками для активних форм кисню.
З 1-го дня після операції АОС практично не виконувала захисної функції через надмірне виснаження усіх ланок (ферментативної і неферментативної), а також зниження вмісту Cpl, що, ймовірно, було реакцією на операційну травму й стрес (Т.П. Вавилова с соавт., 2005; Ю.С. Донскова с соавт., 2005).
Тільки з 30-го дня відзначалося збільшення активності каталази в 1,2 раза й рівня Cpl в 1,1 раза. Через 3 і 6 міс, 1 рік антиоксидантний захист здійснювався за рахунок збільшення активності каталази й рівня Cpl, тоді як неферментативна ланка, представлена вітамінами А і Е, участі в антиоксидантному захисті повною мірою не приймала. Отримані дані свідчать про порушення прооксидантно-антиоксидантної рівноваги з переважанням окисних процесів, збільшенням вмісту початкових продуктів ПОЛ на тлі повного виснаження неферментативної ланки АОС.
Активація спонтанної ОМБ спостерігалася з 21-го дня й була виражена у збільшенні кількості альдегідних груп, а з 30-го дня й до кінця 1-го року – кетонних. При стимульованій ОМБ (з 30-го дня й до кінця 1-го року) активація відбувалася у вигляді підвищення вмісту альдегідних і кетонних груп. Необхідно відзначити, що інтенсифікація процесів ОМБ у хворих 4-ї групи розвивалася значно пізніше, ніж у хворих 3-ї групи (тобто була відстроченою), що, можливо, пов’язано з прийомом антигомотоксичних препаратів з 1-го післяопераційного дня. Ступінь фрагментації спонтанно окислених білків залишався підвищеним протягом усього періоду дослідження (у вигляді збільшення кількості альдегідних груп протягом року з максимумом на 21-й день і приєднанням кетонних груп з 30-го дня). Збільшення ступеня фрагментації білків (вмісту кетонних груп з 21-го дня, альдегідних – з 30-го), викликане стимуляцією, дозволяє думати про більш раннє відновлення резервно-адаптаційних можливостей у хворих 4-ї групи, ніж у хворих 3-ї групи.
Зміна вмісту 8-гідроксигуанозину в 1-й день після операції свідчила про більш високий ступінь ушкодження ДНК у хворих 4-ї групи (він перевищував аналогічні значення 3-ї групи в 1,2 раза). Повторне зростання рівня 8-гідроксигуанозину відзначалося на 30-й день (на 133% відносно такого у донорів) і, можливо, пов’язано з гіперпродукцією NO, що сприяє зниженню активності ПОЛ й підтверджено наявністю позитивного взаємозв’язку Д232–NO2 (r=+0,5), але збільшує інгібування ДНК.
Максимальне збільшення активності iNOs і рівня NO2 (у 3,2 раза) відмічено на 21-й день. Надалі відбувалося їхнє планомірне зниження до кінця
1-го року, коли вони перевищували показники норми в 1,1 раза, що, можливо пов’язано з різким збільшенням рівня TGF-в, який володіє здатністю блокувати індукцію iNOs (T. Navaki, R. Kato, 1994). Таким чином, окисний стрес розвивався на тлі незначної активації процесів ПОЛ і розбалансованості АОС.
Одним з основних проявів активації стрес-системи є збільшення викиду стрес-гормонів, що підтверджується їхньою динамікою під час дослідження. На 1-й день рівень кортизолу відповідав нормі, а на 7-й був знижений, тоді як рівні адреналіну й норадреналіну в ці ж строки підвищувалися. Таким чином, на післяопераційний стрес реагувала «аварійна ланка» стрес-системи – симпатоадреналова – збільшенням викиду катехоламінів. Збільшення рівня кортизолу на 30-й день і 3-й місяць обмежувало активність норадреналінової ланки стрес-системи, знижуючи синтез, вивільнення й зворотне захоплення норадреналіну в симпатичних нейронах. Через 6 міс і 1 рік концентрація адреналіну в крові знижувалася до норми, тоді як рівень норадреналіну максимально зростав, тобто спостерігався дисбаланс спектра катехоламінів, що може свідчити про зміну фази активації фазою виснаження, а відтермінування активації (порівняно з хворими 3-ї групи), можливо, пов’язано з прийомом антигомотоксичних препаратів.
На 1-й і 7-й день після операції виявлено зниження кількості фагоцитуючих нейтрофілів, їхньої функціональної активності й функціонально-метаболічного резерву, а також бактерицидної активності крові. У той же час поглинаюча й перетравна здатність була різко збільшеною. З 30-го дня відзначалося максимальне зниження кількості фагоцитуючих нейтрофілів, а з 3-го місяця – різке зменшення поглинальної й перетравної здатності. До кінця 1-го року поглинальна здатність повністю відновилася, тоді як перетравна залишалася без змін (була нижчою за норму), що свідчить про незавершений фагоцитоз. Починаючи з 7-го дня відзначено відновлення метаболічної активності нейтрофілів (НСТсп), тоді як функціонально-метаболічний резерв був знижений протягом усього періоду дослідження, що свідчить про початок виснаження метаболічної здатності нейтрофілів.
Кількість фагоцитуючих моноцитів на 30-й і 120-й хвилині була збільшеною з 1-го до 30-го дня, а до закінчення курсу променевої терапії (3 міс), а також через 6 міс на 30-й хвилині – різко зниженою. Таким чином, процеси активації змінилися зменшенням чутливості цих клітин до стимулюючих впливів (можливо, сформувалася ендотоксична толерантність моноцитів). Виявлені зміни були відстрочені порівняно з такими у хворих 3-ї групи, що, можливо, свідчить про вплив антигомотоксичних препаратів. Навпаки,
на 120-й хвилині у цей же період (3-й і 6-й місяць) кількість фагоцитуючих моноцитів максимально збільшилася. До кінця 1-го року з’явилась тенденція до нормалізації функціональної активності на 30-й хвилині, тоді як на 120-й вона відповідала нормі. Поглинальна здатність була зниженою з 21-го дня й досягла максимуму через 30 днів і 3 міс з тенденцією до нормалізації через 1 рік. Перетравна здатність, навпаки, була максимально зниженою на 21-й день, перевищувала норму через 3 міс і відповідала їй через 6 міс і 1 рік. Таким чином, у хворих 4-ї групи завершений фагоцитоз здійснювався за рахунок повноцінного функціонування моноцитарної ланки. Бактерицидна активність крові була зниженою протягом усього періоду дослідження.
Нами виявлено зниження специфічної імунологічної реактивності організму, а саме активності Т-клітинної ланки й наявність дисбалансу в ній (на 1-й і 7-й день), про що свідчить зменшення загальної кількості Т-лімфоцитів (CD3+), субпопуляцій Т-лімфоцитів CD4+ і CD8+, підвищення кількості NK-клітин. Повторний стрес на 21-й і 30-й день (курс променевої терапії) сприяв зниженню досліджуваних показників Т-клітинної ланки (особливо кількості CD3+, CD4+) на тлі збільшення кількості CD8+. Через 3 міс відзначено максимальне підвищення рівня CD4+, а також клітин із цитотоксичною активністю (CD8+, CD16+, CD56+), що вказувало на виражену радіочутливість лімфоцитів, але неоднакову для різних субпопуляцій. Через 6 міс рівень усіх досліджуваних показників перевищував норму, а через 1 рік кількість CD3+ знижувалася. Останнє можна пов’язати з супресорною дією норадреналіну (H. Besendovsky, A. Del Rey, 1979), рівень якого збільшився через 6 міс і 1 рік.
Таким чином, стан вторинного Т-клітинного імунодефіциту, виявлений на 1-й і 7-й день після операції, змінився дисбалансом у Т-системі, що тривав 3 міс, з подальшим відновленням показників Т-клітинної ланки на 6-й місяць. Через 1 рік відзначений повторний розвиток дисбалансу, можливо, пов’язаний із закінченням прийому антигомотоксичних препаратів, курс яких виявився недостатньо тривалим для хворих з онкопатологією.
Спостерігалося збільшення рівня TGF-в на 1, 7 і 21-й день, що підтверджено наявністю позитивного взаємозв’язку ФІМ30–TGF-в (r=+0,5), а на
30-й день і 6-й місяць показник різко збільшувався з подальшим значним зниженням через 1 рік і був у 3 рази нижчий, ніж у донорів. Ймовірно, динаміка рівня TGF-в свідчить про розвиток допоміжної імунної реакції (H. Heine, M. Schmolz, 1998).