У хворих з ускладненим перебігом захворювання виявлені два варіанти ВРО, що розвиваються залежно від виду проведеної терапії:
1-й варіант – підвищення рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ на тлі збільшення активності ферментативної ланки АОС (каталази), рівня Cpl, активації ОМБ (збільшення вмісту альдегідних і кетонних груп). Виявлений варіант ідентичний 4-му варіанту порушень ВРО, що спостерігався при проведенні променевої й активаційної терапії;
2-й варіант – раніше ще не виявлявся й характеризується різким збільшенням рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ на тлі компенсаторного збільшення активності ферментативної (каталази) і неферментативної ланок (збільшення рівня вітаміну А), Cpl – спостерігається лише при застосуванні комбінованої терапії.
У випадку виявлення у онкохворих початково несприятливого варіанта ВРО на доопераційному етапі вважається необхідним обрання адекватної тактики лікувальної корекції порушень життєдіяльності організму з урахуванням закономірностей змін окисного гомеостазу.
Таким чином, у випадку виявлення початково сприятливого варіанта найбільш ефективним є призначення лікування, що відповідає виявленому варіанту (тобто індивідуально для кожного хворого).
Надзвичайна варіабельність у показниках та у спрямованості їхніх змін, що може бути віднесена не до наявності онкопроцесу, а до стану конкретного пацієнта, підтверджує правило про строго індивідуальний підхід до призначення лікування навіть при однаковому діагнозі.
Результати дослідження дозволили зробити висновок, що однією зі складових ефективності терапії онкологічним хворим є визначення у кожного хворого ще на доопераційному етапі варіанта перебігу ВРО. Подальше лікування повинно ґрунтуватися на диференційованому підході до оцінки визначеного варіанта, що дозволить знизити частоту ускладнень перебігу онкопроцесу і сприятиме ефективності проведеного лікування й поліпшенню якості життя хворого.
ВИСНОВКИ
У дисертації наведено теоретичне узагальнення й нове вирішення актуальної наукової медичної проблеми – патогенетичного обґрунтування вибору спеціальних методів лікування й активаційної терапії (лікування антигомотоксичними препаратами) онкологічних хворих. На підставі проведеного дослідження виявлені особливості окисного стресу (варіанти порушень окисного гомеостазу) у онкологічних хворих залежно від методу післяопераційної терапії й запропоновано вважати їх основними при виборі індивідуального курсу лікування, а також використовувати як критерії прогнозування перебігу онкологічного процесу.
1. У онкологічних хворих на доопераційному етапі виявлені порушення окисного гомеостазу у вигляді активації процесів ПОЛ зі значним накопиченням у крові початкових і кінцевих продуктів, виснаження неферментативної ланки антиоксидантної системи, появи продуктів окисної деструкції білків і нуклеїнових кислот, а також збільшення концентрації катехоламінів і глюкокортикоїдів, що сприяє розвитку метаболічної імунодепресії, яка проявляється виникненням вторинного імунодефіциту, і ендогенної інтоксикації.
2. У ранньому післяопераційному періоді підтримці стану окисного стресу сприяє накопичення початкових продуктів ПОЛ на тлі низької активності антиоксидантної системи, незначної інтенсифікації процесів ОМБ і посиленої генерації NO (з різким збільшенням активності iNOs і рівня NO2), що призводить до значного пошкодження ДНК.
3. Залежно від проведеного онкологічним хворим післяопераційного лікування змінюються провідні механізми окисної деструкції й антиоксидантного захисту. При променевій терапії (з 21-го післяопераційного дня) основним патогенетичним механізмом є ПОЛ (з накопиченням початкових і кінцевих продуктів), стримуване компенсаторним збільшенням активності каталази, і з 30-го післяопераційного дня й до кінця дослідженого періоду – процеси окисної модифікації білків та утворення пероксинітриту на 6-й місяць і 1-й рік. При комбінованій терапії (з 1-го післяопераційного дня – активаційна, з 21-го – променева) відзначається одночасна активація процесів ПОЛ й окисної модифікації білків (з 30-го дня), стримувана компенсаторним збільшенням активності каталази й рівня церулоплазміну. Максимальний підйом активності iNOs й рівня NO2 спостерігався на 21-й день. При активаційній терапії антигомотоксичними препаратами основним механізмом є активація окисної модифікації білків (з 21-го дня), що перебігає з більш вираженими деструктивними явищами, з приєднанням з 30-го дня ПОЛ і максимальний підйом активності iNOs й рівня NO2 з подальшим зниженням до кінця 1-го року.
4. Зміни неспецифічного й клітинного імунітету у онкологічних хворих, які відбуваються під впливом окисного стресу й індукованого ним високого рівня катехоламінів і глюкокортикоїдів у крові, при променевій й активаційній терапії спостерігаються з 21-го післяопераційного дня. Вони проявляються пригніченням функціональної, метаболічної, бактерицидної активності й зниженням функціонально-метаболічного резерву нейтрофілів, функціональної активності моноцитів. Аналогічні зміни спостерігаються у хворих, яким проводили комбіновану терапію, але вони відстрочені до 3-го місяця (за винятком збереження метаболічної активності нейтрофілів).
5. В усіх досліджених групах хворих стан вторинного Т-клітинного імунодефіциту втримувався аж до 21-го післяопераційного дня і далі змінювався внутрішньосистемним дисбалансом, що тривав: при променевій терапії до 6-го місяця з підвищенням рівня TGF-в на 30-й день і 3-й місяць; при комбінованій терапії – до 30-го дня (з повною нормалізацією в період з 3-го до 6-го місяця), з максимальним підвищенням рівня TGF-в на 6-й місяць; при антигомотоксичній терапії – до 30-го дня (з нормалізацією через 3 міс і розвитком дисбалансу через 6 міс) з підвищенням рівня TGF-в на 6-й місяць і 1-й рік. Через 1 рік у хворих, що одержували променеву й антигомотоксичну терапію, спостерігався повторний розвиток вторинного Т-клітинного імунодефіциту, а при комбінованій терапії – явища дисбалансу.
6. Високий рівень ендогенної інтоксикації за умов окисного стресу є характерним для усіх хворих, але у пацієнтів, яким проводили тільки променеву терапію, він, ймовірно, є результатом онкопроцесу й проведеної терапії, тоді як при комбінованій і активаційній терапії – наслідком дренажної дії антигомотоксичних препаратів, які сприяють виведенню ендотоксинів із тканин у кров.
7. Усі проведені види лікування не скасовують окисний стрес, що розвивається у онкологічних хворих на доопераційному етапі. Оперативне лікування й променева терапія підтримують стан окисного стресу з 1-го післяопераційного дня й до 6-го місяця. Застосування активаційної терапії сприяє відтермінуванню його розвитку під час лікування: при комбінованій терапії він спостерігається з 30-го дня, при активаційній – з 21-го дня після операції.
8. На підставі результатів, отриманих через 6 міс після операції, встановлено, що найбільш ефективною при лікуванні онкологічних хворих є комбінована терапія, застосування якої призводить до значного імунорегуляторного ефекту, який виражається в корекції специфічної й неспецифічної імунологічної реактивності, а також у нормалізації рівня катехоламінів у крові.
9. Прояви окисного стресу в дослідженій нами популяції онкологічних хворих представлені 8 варіантами перебігу процесів вільнорадикального окислювання (типами порушення окисного гомеостазу), кожний з яких домінує на певних часових етапах дослідження й залежить від проведеного лікування.
10. У хворих з безрецидивним перебігом захворювання незалежно від одержуваного лікування активація окисної модифікації білків є провідним патогенетичним механізмом окисної деструкції й створює умови для окисних пошкоджень ДНК, виступаючи як джерело вільних радикалів, здатних виснажувати запаси клітинних антиоксидантів.
11. У онкологічних хворих з ускладненим перебігом захворювання провідним патогенетичним механізмом окисного стресу є активація ПОЛ на тлі збільшення активності каталази, рівня церулоплазміну й вітаміну A з подальшим приєднанням стимуляції окисної модифікації білків.
Практичні рекомендації
1. Визначення на доопераційному етапі у онкохворого типу порушення окисного гомеостазу зумовлює вибір методу лікування.
2. Якщо в основі порушення окисного гомеостазу у онкохворого лежить збільшення кількості альдегідних і кетонних груп з подальшим підвищенням рівня початкових продуктів ПОЛ, то найбільш ефективною буде як променева, так і комбінована терапія.
3. Якщо в основі порушення окисного гомеостазу у онкохворого лежить тільки збільшення кількості альдегідних і кетонних груп, то найбільш ефективною буде активаційна терапія антигомотоксичними препаратами.
4. Якщо в основі порушення окисного гомеостазу у онкохворого лежить збільшення рівня початкових і кінцевих продуктів ПОЛ, то лікування доцільно призначати в залежності від стану антиоксидантного захисту.
5. У випадку, коли провідним патогенетичним механізмом на доопераційному етапі є окисна модифікація білків, можна припустити, що подальший перебіг захворювання буде безрецидивним, якщо ж провідним патогенетичним механізмом є ПОЛ, то можна припустити, що перебіг буде ускладнений метастазами, рецидивами або летальним результатом.
СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ
1. Каширин В.А. Динамика резистентности организма при лечении больных раком гортани / В.А. Каширин, Л.Л. Воронцова, О.Н. Воробьев // Журнал вушних, горлових і носових хвороб. – 2002. – № 5. – С. 108–109. (Особистий внесок здобувача: проведення досліджень, аналіз отриманих результатів).