Структура спадкової обтяженості при ЦД 2 типу є типовою для захворювання з генетичним компонентом. Аналіз родоводів хворих на ЦД 2 типу показав, що частота виявлення хворих на дану патологію родичів в обстежених хворих вище, ніж поширеність захворювання в популяції, тобто має місце родинне накопичення ЦД 2 типу. Так відсоток уражених батьків серед родичів хворого в 5,5-9 разів вище, ніж у населенні в цілому (10,2% у І групі та 15,7% у ІІ групі, р<0,05). Родинне накопичення виявлено також у братів і сестер – 7,5% та 10,1% відповідно, що у 4–5,5 разів вище, ніж у популяції (р<0,05). Виявлено пряму залежність між розвитком абсолютної інсулінової недостатності у хворих на ЦД 2 типу та ступенем родинного накопичення цього захворювання у родичів першого та другого ступеня спорідненості: у хворих на ЦД 2 типу з абсолютною інсуліновою недостатністю у 4 рази була більшою кількість родичів другого ступеня спорідненості (дядьків та тіток), уражених на відповідну патологію, ніж у хворих на ЦД 2 типу з відносною інсуліновою недостатністю (р<0,001).
З метою визначення групи підвищеного ризику щодо раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності було проведено аналіз, який довів наступне. Виявлення у пацієнта родичів, хворих на ЦД 2 типу, підвищує ймовірність швидкого розвитку в нього абсолютної інсулінової недостатності у 1,5 рази. При розподілі хворих за статтю виявлено більшу ймовірність розвитку інсулінозалежності у жінок, порівняно з чоловіками (1,6 та 1,1 разів відповідно).
Серед осіб, що виявилися спадково обтяженими, кількість хворих на ЦД родичів першого та другого ступеня спорідненості коливалася від 1 до 7 осіб. Враховуючи це, спадково обтяжених хворих також було розподілено на дві підгрупи, залежно від кількості хворих родичів. До 1 підгрупи ввійшли хворі, що мають одного ураженого родича першого чи другого ступеня, до другої підгрупи – ті, що мають 2 та більше хворих родичів (табл. 1). Хворі обох підгруп не відрізнялись за тривалістю ЦД, віком маніфестації захворювання, виразністю гіперглікемії при виявленні ЦД.
Таблиця 1
Характеристика спадково обтяжених хворих залежно від кількості уражених родичів
| Стадія еволюціїЦД 2 типу | Пробанди, що мають | |||
| одного родича, хворого на ЦД 2 типу (n=50) | двох табільшеродичів, хворих на ЦД 2 типу (n=47) | |||
| абс | % | абс | % | |
| Відносна інсулінова недостатність | 15 | 30,0 | 3 | 7,3 |
| Абсолютна інсулінова недостатність | 35 | 70,0 | 38 | 92,7 |
Таким чином, у підгрупі хворих, які мають двох та більше уражених родичів, відносна кількість хворих з більш несприятливим перебігом захворювання (раннім формуванням абсолютної інсулінової недостатності) суттєво перевищувала таку у хворих, що мають одного ураженого родича (р<0,05). При аналізі отриманих даних визначено, що відносний ризик розвитку абсолютної інсулінової недостатності (RR) у випадку, якщо хворий має двох та більшу кількість уражених родичів першого та/або другого ступеня, порівняно з одним ураженим, становить 5,4 (для жінок RR дорівнює 4,6, для чоловіків - 12,0). При збільшенні кількості уражених родичів ризик розвитку інсулінової залежності збільшується.
Узагальнюючи вищенаведені дані, до групи підвищеного ризику щодо раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності можна віднести хворих на ЦД 2 типу, які мають уражених родичів. Імовірність швидкого розвитку абсолютної інсулінової недостатності значно збільшується в осіб, які мають двох та більше родичів першого та/або другого ступеня спорідненості, хворих на ЦД 2 типу. У зв’язку з цим у повсякденну лікарняну практику вкрай необхідно впровадити збір генеалогічного анамнезу, який може проводитись як генетиком, так і лікарем-ендокринологом чи терапевтом.
На третьому етапі роботи з метою з’ясування особливостей накопичення генів, асоційованих з ЦД 1 типу, за умов ЦД 2 типу на різних стадіях еволюції захворювання проведено молекулярно-генетичне дослідження, результати якого свідчать про частоту алеля Т гену тирозинфосфатази (PTPN22) серед хворих на ЦД 2 типу на рівні такої у хворих на ЦД 1 типу (табл. 2).
Таблиця 2
Частоти генотипів та алелей гену PTPN22 серед хворих на цукровий діабет 1 та 2 типу і здорових мешканців міста Харкова
| Показник | Контроль*, n=242 | Хворі на ЦД1 типу*, n=296 | Хворі на ЦД2 типу, n=52 | Контроль - ЦД 1 типу | Контроль - ЦД 2 типу | ||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | р | RR | р | RR | ||
| Генотип | С/С | 176 | 72,73 | 187 | 63,18 | 27 | 51,92 | <0,05 | 1,00 | <0,05 | 1,00 |
| С/Т | 64 | 26,45 | 93 | 31,42 | 22 | 42,31 | >0,05 | 1,37 | <0,05 | 2,24 | |
| Т/Т | 2 | 0,82 | 16 | 5,40 | 3 | 5,77 | <0,05 | 7,53 | <0,05 | 9,78 | |
| Алель | С | 416 | 85,95 | 467 | 78,89 | 76 | 73,08 | <0,05 | - | <0,05 | - |
| Т | 68 | 14,05 | 125 | 21,11 | 28 | 26,92 | <0,05 | - | <0,05 | - | |
Примітка. * – цитовано за М. Федець
Теоретично це може викликати у пацієнтів з ЦД 2 типу – носіїв цієї мутації – розвиток аутоімунної агресії проти інсулінпродукуючих клітин підшлункової залози. Проте дослідженням ІСА аутоімунний компонент розвитку абсолютної інсулінової недостатності не був доведений.
Молекулярно-генетичні дослідження показали захисне значення алелю С щодо розвитку ЦД. Навпаки, алель Т є фактором більш високого ризику розвитку захворювання. Людина з будь-яким варіантом генотипу (С/С, С/Т, Т/Т) може бути здоровою або може захворіти на ЦД. Проте ймовірність останнього не є однаковою: в осіб з генотипом С/С вона є зниженою, з генотипом С/Т – підвищеною. Найбільш високу ймовірність захворіти на ЦД мають гомозиготи Т/Т. Так у проведеному дослідженні доведено, що особи з генотипом Т/Т мають майже у 10 разів більш високий ризик захворіти на ЦД 2 типу, ніж особи, що не мають в генотипі алелю Т (гомозиготи С/С) (р<0,001).
Таким чином, у хворих на ЦД 2 типу визначено достовірно підвищену частоту відповідного поліморфізму С→Т1858Т гену PTPN22 (тирозинфосфатази), порівняно зі здоровими особами (в 1,9 разів). Подібна частота алелей С та Т гену PTPN22 у хворих на ЦД 2 типу за умов відносної та абсолютної інсулінової недостатності у поєднанні з невеликою частотою виявлення та низьким титром ІСА засвідчує несуттєвий внесок аутоімунних механізмів у спонтанну еволюцію захворювання. Наявність алеля Т у хворих на ЦД 2 типу може свідчити про те, що він є маркером, за яким можна формувати групу ризику щодо розвитку цього захворювання серед осіб з метаболічним синдромом без порушення толерантності до глюкози (RR=9,78).
Опубліковані алгоритми лікування хворих на ЦД 2 типу (AmericanDiabetesAssociationandtheEuropeanAssociationfortheStudyofDiabetes, 2006), на жаль, не припинили дискусій щодо інсулінотерапії як медикаментозного лікування першої лінії при неефективності монотерапії метформіном на фоні зміни способу життя (StandlE. etal., 2008). Адже відомо, що рання інсулінотерапія дозволяє подовжити період залишкового функціонування панкреатичних β-клітин (RyanE.A. etal.,2004;IlkovaH. etal., 1997). Проте упередженість хворих щодо призначення інсуліну не дає змоги лікарям використовувати комбіновану терапію на перших кроках лікування. Останнім викликана необхідність визначення групи хворих, для яких раннє призначення базальної інсулінотерапії є необхідним.
Проведеним дослідженням доведено наявність груп ризику щодо раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності. Хворим зі спадковою обтяженістю на ЦД 2 типу (тим, що мають двох та більше родичів першого та/або другого ступенів спорідненості, хворих на ЦД 2 типу) та пацієнтам, які мають в анамнезі серцево-судинні катастрофи, а саме, інфаркт міокарда, доцільно починати інсулінотерапію (спочатку в комбінації з пероральними цукрознижуючими препаратами) на етапі неефективного контролю вуглеводного обміну за допомогою зміни способу життя та монотерапії метформіном.
1. У дисертації визначено фактори ризику раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу, обґрунтовано призначення ранньої інсулінотерапії хворим групи ризику, запропоновано метод диференціації станів відносної та абсолютної інсулінової недостатності за наявності зниженої концентрації С-пептиду.
2. Доказано доцільність урахування наявності інфаркту міокарда в анамнезі як предиктора раннього розвитку абсолютної інсулінової недостатності у хворих на цукровий діабет 2 типу, незалежно від виразності діабетичної дисліпідемії.
3. Наявність сімейного накопичення цукрового діабету 2 типу визначає більший ризик розвитку у хворого абсолютної недостатності інсуліну (RR=1,5). До групи найвищого ризику належать пацієнти, які мають двох та більше родичів першого та/або другого ступенів спорідненості, хворих на цукровий діабет 2 типу (RR=5,4).
4. Установлено достовірно підвищену частотуполіморфізму С→Т1858Т гену PTPN22 (тирозинфосфатази), що відіграє роль в аутоімунному пошкодженні β-клітин підшлункової залози, у хворих на цукровий діабет 2 типу, порівняно зі здоровими особами (в 1,9 разів). Водночас подібна частота алеля Т гену PTPN22 у хворих на цукровий діабет 2 типу за умов відносної та абсолютної інсулінової недостатності в поєднанні з невеликою частотою виявлення антитіл до острівцевих клітин підшлункової залози та їх низьким титром свідчить про несуттєвий внесок аутоімунних механізмів в еволюцію захворювання.
5. Доведено обмежену інформативність помірної гіперглікемії на момент маніфестації цукрового діабету (в межах 7-11 ммоль/л) для визначення швидкості формування у хворого абсолютної інсулінової недостатності.